本年度內(nèi)，血脂異常防治領(lǐng)域取得了一系列新進(jìn)展,，為進(jìn)一步完善血脂異常防治策略提供了新證據(jù),。本年度內(nèi)以下幾個(gè)方面最值得關(guān)注：

「膽固醇學(xué)說(shuō)」的力證

IMPROVE-IT 研究于去年結(jié)束，其詳細(xì)數(shù)據(jù)于今年正式發(fā)表,。該研究表明,，與單用辛伐他汀（40 mg/d）相比,，聯(lián)合應(yīng)用辛伐他?。?0 mg/d）與依折麥布可以更為顯著的降低 LDL-C 水平，并進(jìn)一步降低急性冠脈綜合征患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率,。

這項(xiàng)研究結(jié)果固然為依折麥布的臨床應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ),，但更為重要的是，辛伐他汀/依折麥布組的顯著獲益再一次論證了膽固醇理論以及 LDL 學(xué)說(shuō)的合理性,。膽固醇理論認(rèn)為,，膽固醇是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的主要成分，沒(méi)有膽固醇就沒(méi)有粥樣斑塊,。只要通過(guò)藥物或非藥物手段將循環(huán)膽固醇水平顯著降低,，即可顯著減少不良心血管事件的發(fā)生。在血脂異常干預(yù)方面,，降膽固醇是硬道理,。

與此同時(shí)，本研究還提示,，將高危心血管病患者的 LDL-C 降低至 1.4 mmol/L 是安全的,，且能夠進(jìn)一步減少不良終點(diǎn)事件的發(fā)生。

PCSK-9 抑制劑風(fēng)帆正懸

PCSK-9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素 9）抑制劑是又一類新型降膽固醇藥物,。初步研究顯示,，此類藥物具有強(qiáng)效降膽固醇作用，且安全性與耐受性良好,。PCSK-9 可以增加 LDL 受體在肝細(xì)胞中的降解,，減少肝細(xì)胞表面的 LDL 受體數(shù)量，從而提高 LDL-C 的生成率,。PCSK-9 抑制劑正是通過(guò)阻斷這一過(guò)程,，以全新的方式發(fā)揮強(qiáng)效降膽固醇作用,。

7 月 21 日，安進(jìn)公司宣布其降膽固醇新藥 Repatha（evolocumab）獲得歐盟批準(zhǔn)上市,；7 月 24 日,，賽諾菲公司的同類藥物 Praluent（alirocumab）獲得美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市。FDA 批準(zhǔn) Praluent 用于經(jīng)過(guò)飲食控制與最大耐受劑量他汀治療后 LDL-C 仍不能達(dá)標(biāo)的雜合子型家族性高膽固醇血癥或動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD,，包括冠心病、缺血性卒中,、外周動(dòng)脈疾病等）的成年患者,。

迄今，關(guān)于這兩種藥物的臨床終點(diǎn)試驗(yàn)仍在進(jìn)行中,，其對(duì)臨床心血管終點(diǎn)事件的影響仍有待論證,。在此背景下，歐洲與美國(guó)批準(zhǔn) Repatha 和 Praluent 上市應(yīng)用,，反映了藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)及其專家對(duì)于膽固醇理論的信心,。美國(guó) FDA 批準(zhǔn) Praluent 用于 ASCVD 患者的聯(lián)合治療更有力的說(shuō)明了這一問(wèn)題。我們有理由相信,，只要其安全性和耐受性良好,，PCSK-9 抑制劑的強(qiáng)大降膽固醇作用必將轉(zhuǎn)化為臨床獲益,。

需要指出的是,，迄今為止他汀仍是臨床研究證據(jù)最為充分的降膽固醇藥物，在短時(shí)間內(nèi)其核心地位不會(huì)被動(dòng)搖,。無(wú)論膽固醇吸收抑制劑還是 PCSK-9 抑制劑,，均不會(huì)以他汀終結(jié)者的身份出現(xiàn)，只是作為他汀的替代或補(bǔ)充,，在他汀治療基礎(chǔ)上應(yīng)用,，或用于不能耐受他汀治療者。但這些新型降膽固醇藥物的臨床應(yīng)用,，在一定程度上結(jié)束了「唯他汀獨(dú)尊」的理念,，為降膽固醇治療提供了更多選擇，也進(jìn)一步完善了膽固醇理論與血脂異常防治策略,。

HDL 假說(shuō)再遇滑鐵盧

不久前,，禮來(lái)公司宣布提前終止 ACCELERATE 研究，因?yàn)槟壳皵?shù)據(jù)顯示,，膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）抑制劑 evacetrapib 不能減少受試者心血管終點(diǎn)事件,，該公司決定停止對(duì)這種新藥的研發(fā)。這是繼 torcetrapib 和 dalcetrapib 之后又一種停止研發(fā)的 CETP 抑制劑,。

雖然關(guān)于 anacetrapib 的研究 REVEAL 試驗(yàn)仍在繼續(xù),，但目前來(lái)看其取得陽(yáng)性結(jié)果的希望非常渺茫,。即便 REVEAL 研究最終顯示 anacetrapib 能夠減少受試者心血管終點(diǎn)事件，其獲益的機(jī)制可能是 LDL 的降低,，而非 HDL 的升高,。

大量流行病學(xué)資料顯示，HDL 降低與不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增高存在密切聯(lián)系,，因此長(zhǎng)期以來(lái),，國(guó)內(nèi)外學(xué)者一直試圖將升高 HDL-C 作為血脂異常的干預(yù)靶點(diǎn)。然而迄今為止,，無(wú)一項(xiàng)研究證實(shí)通過(guò)藥物手段升高 HDL-C 能夠?qū)颊哳A(yù)后產(chǎn)生有益影響,。

首先，在 2007 年 ACC 年會(huì)上公布了關(guān)于 torcetrapib 的 RADIANCE I,、RADIANCE II 以及 ILLUSTRATE 三項(xiàng)研究結(jié)果,。這些研究表明，CETP 抑制劑 torcetrapib 雖然能顯著升高 HDL 膽固醇水平,，但并未能阻止動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展,，未給患者帶來(lái)預(yù)期的獲益。

隨后,，人們把目光集中在研究更為深入的 CETP 抑制劑 dalcetrapib 上,。然而，繼 dal-PLAQUE 研究得出頗為模糊的結(jié)論后,，隨之結(jié)束的 dal OUTCOMES 研究再次表明,，應(yīng)用 dalcetrapib 僅能升高 HDL-C 水平，卻未能減少急性冠脈綜合征患者不良終點(diǎn)事件的發(fā)生,。如今,，ACCELERATE 研究再次顯示 evacetrapib 未能達(dá)到預(yù)期療效，使得 CETP 抑制劑的前景變得更為黯淡,。

目前國(guó)內(nèi)外指南對(duì)于 HDL-C 降低均建議以生活方式干預(yù)為主要治療措施,。倘若患者具備 LDL-C 增高或其他應(yīng)用他汀治療的適應(yīng)證，可以予以他汀治療,。否則,，不推薦使用任何藥物升高 HDL-C。這一建議的依據(jù)是迄今無(wú)證據(jù)表明應(yīng)用藥物治療升高 HDL-C 有助于減少不良心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生,。

除 CETP 抑制劑外,，應(yīng)用煙酸進(jìn)行的 HPS2-THRIVE 研究和 AIM-HIGH 研究也證實(shí)，應(yīng)用煙酸升高 HDL-C 并不能使患者獲益,。綜合考慮現(xiàn)有研究證據(jù),，我們有理由認(rèn)為應(yīng)該放棄將升高 HDL 作為血脂異常的藥物干預(yù)靶點(diǎn)。換言之,，RADIANCE,、ILLUSTRATE,、dal OUTCOMES 和 ACCELERATE 研究所終結(jié)的不僅是 CETP 抑制劑，HPS2-THRIVE 研究和 AIM-HIGH 研究所終結(jié)的也不僅是煙酸,，這些研究共同終結(jié)的是 HDL 假說(shuō),。

無(wú)需限制飲食膽固醇攝入量？

2015 年,，美國(guó)更新并頒布了第 8 版《美國(guó)居民膳食指南》,。多年以來(lái)該指南一直建議將每日膳食中膽固醇攝入量控制在 300 mg 以下，但新版指南未繼續(xù)設(shè)定飲食中膽固醇攝入量的限定標(biāo)準(zhǔn),，其理由是迄今并無(wú)充分證據(jù)表明飲食膽固醇攝入量與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增高存在必然的內(nèi)在聯(lián)系,，也無(wú)臨床研究證實(shí)嚴(yán)格控制飲食膽固醇攝入可以降低不良心血管事件發(fā)生率。這一變化必將對(duì)美國(guó)居民的飲食結(jié)構(gòu)產(chǎn)生顯著影響,，甚至對(duì)我國(guó)居民的飲食管理理念產(chǎn)生一定影響,。

對(duì)于這一指南的新建議，國(guó)內(nèi)很多學(xué)者持不同觀點(diǎn),。實(shí)際上,，美國(guó)新指南并未否認(rèn)飲食中過(guò)多攝入膽固醇是有害的，之所以取消攝入上限,，是因?yàn)槿狈ρ芯孔C據(jù)支持 300 mg/d 這一上限,，不能將此舉誤解為過(guò)多攝入膽固醇無(wú)害。

血脂異常防治指南的更新

2013 年美國(guó) ACC/AHA 成人降膽固醇治療指南更新后,，為我國(guó)臨床醫(yī)生帶來(lái)很多困惑,。在此背景下，中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃專家委員會(huì)組織專家制定了中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治專家建議,，作為我國(guó)新的血脂異常防治指南更新前的過(guò)渡性指南文件,，指導(dǎo)我國(guó)臨床實(shí)踐。該建議全文于今年正式發(fā)表,。這一指南性文件基于我國(guó)血脂異常的流行病學(xué)特點(diǎn)與人群遺傳學(xué)背景以及血脂異常防治現(xiàn)狀，對(duì)血脂異常防治策略做出了具體且可行的推薦建議,。

與此同時(shí),，我國(guó)血脂異常防治指南的更新工作也于今年正式啟動(dòng)，相信新指南將會(huì)基于最新臨床研究證據(jù),、特別是以我國(guó)人群為基礎(chǔ)的研究成果,，制定出適合于我國(guó)國(guó)情的血脂異常防治策略。

本文系河北省人民醫(yī)院郭藝芳教授獨(dú)家授權(quán),，未經(jīng)許可謝絕轉(zhuǎn)載,。