本年度內(nèi)，血脂異常防治領(lǐng)域取得了一系列新進展,，為進一步完善血脂異常防治策略提供了新證據(jù),。本年度內(nèi)以下幾個方面最值得關(guān)注：

「膽固醇學說」的力證

IMPROVE-IT 研究于去年結(jié)束，其詳細數(shù)據(jù)于今年正式發(fā)表,。該研究表明,，與單用辛伐他汀（40 mg/d）相比,，聯(lián)合應用辛伐他?。?0 mg/d）與依折麥布可以更為顯著的降低 LDL-C 水平，并進一步降低急性冠脈綜合征患者主要終點事件發(fā)生率,。

這項研究結(jié)果固然為依折麥布的臨床應用奠定了堅實的基礎(chǔ),，但更為重要的是，辛伐他汀/依折麥布組的顯著獲益再一次論證了膽固醇理論以及 LDL 學說的合理性,。膽固醇理論認為,，膽固醇是動脈粥樣硬化斑塊的主要成分，沒有膽固醇就沒有粥樣斑塊,。只要通過藥物或非藥物手段將循環(huán)膽固醇水平顯著降低,，即可顯著減少不良心血管事件的發(fā)生。在血脂異常干預方面,，降膽固醇是硬道理。

與此同時,，本研究還提示,，將高危心血管病患者的 LDL-C 降低至 1.4 mmol/L 是安全的，且能夠進一步減少不良終點事件的發(fā)生,。

PCSK-9 抑制劑風帆正懸

PCSK-9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素 9）抑制劑是又一類新型降膽固醇藥物,。初步研究顯示，此類藥物具有強效降膽固醇作用,，且安全性與耐受性良好,。PCSK-9 可以增加 LDL 受體在肝細胞中的降解，減少肝細胞表面的 LDL 受體數(shù)量,，從而提高 LDL-C 的生成率,。PCSK-9 抑制劑正是通過阻斷這一過程，以全新的方式發(fā)揮強效降膽固醇作用。

7 月 21 日,，安進公司宣布其降膽固醇新藥 Repatha（evolocumab）獲得歐盟批準上市,；7 月 24 日，賽諾菲公司的同類藥物 Praluent（alirocumab）獲得美國 FDA 批準上市,。FDA 批準 Praluent 用于經(jīng)過飲食控制與最大耐受劑量他汀治療后 LDL-C 仍不能達標的雜合子型家族性高膽固醇血癥或動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD，包括冠心病,、缺血性卒中,、外周動脈疾病等）的成年患者。

迄今,，關(guān)于這兩種藥物的臨床終點試驗仍在進行中,，其對臨床心血管終點事件的影響仍有待論證。在此背景下,，歐洲與美國批準 Repatha 和 Praluent 上市應用,，反映了藥品監(jiān)管機構(gòu)及其專家對于膽固醇理論的信心。美國 FDA 批準 Praluent 用于 ASCVD 患者的聯(lián)合治療更有力的說明了這一問題,。我們有理由相信,，只要其安全性和耐受性良好，PCSK-9 抑制劑的強大降膽固醇作用必將轉(zhuǎn)化為臨床獲益,。

需要指出的是,，迄今為止他汀仍是臨床研究證據(jù)最為充分的降膽固醇藥物，在短時間內(nèi)其核心地位不會被動搖,。無論膽固醇吸收抑制劑還是 PCSK-9 抑制劑,，均不會以他汀終結(jié)者的身份出現(xiàn)，只是作為他汀的替代或補充,，在他汀治療基礎(chǔ)上應用,，或用于不能耐受他汀治療者。但這些新型降膽固醇藥物的臨床應用,，在一定程度上結(jié)束了「唯他汀獨尊」的理念,，為降膽固醇治療提供了更多選擇，也進一步完善了膽固醇理論與血脂異常防治策略,。

HDL 假說再遇滑鐵盧

不久前,，禮來公司宣布提前終止 ACCELERATE 研究，因為目前數(shù)據(jù)顯示,，膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白（CETP）抑制劑 evacetrapib 不能減少受試者心血管終點事件,，該公司決定停止對這種新藥的研發(fā)。這是繼 torcetrapib 和 dalcetrapib 之后又一種停止研發(fā)的 CETP 抑制劑,。

雖然關(guān)于 anacetrapib 的研究 REVEAL 試驗仍在繼續(xù),，但目前來看其取得陽性結(jié)果的希望非常渺茫,。即便 REVEAL 研究最終顯示 anacetrapib 能夠減少受試者心血管終點事件，其獲益的機制可能是 LDL 的降低,，而非 HDL 的升高,。

大量流行病學資料顯示，HDL 降低與不良心血管事件風險增高存在密切聯(lián)系,，因此長期以來,，國內(nèi)外學者一直試圖將升高 HDL-C 作為血脂異常的干預靶點。然而迄今為止,，無一項研究證實通過藥物手段升高 HDL-C 能夠?qū)颊哳A后產(chǎn)生有益影響,。

首先，在 2007 年 ACC 年會上公布了關(guān)于 torcetrapib 的 RADIANCE I,、RADIANCE II 以及 ILLUSTRATE 三項研究結(jié)果,。這些研究表明，CETP 抑制劑 torcetrapib 雖然能顯著升高 HDL 膽固醇水平,，但并未能阻止動脈粥樣硬化病變的進展,，未給患者帶來預期的獲益。

隨后,，人們把目光集中在研究更為深入的 CETP 抑制劑 dalcetrapib 上,。然而，繼 dal-PLAQUE 研究得出頗為模糊的結(jié)論后,，隨之結(jié)束的 dal OUTCOMES 研究再次表明,，應用 dalcetrapib 僅能升高 HDL-C 水平，卻未能減少急性冠脈綜合征患者不良終點事件的發(fā)生,。如今,，ACCELERATE 研究再次顯示 evacetrapib 未能達到預期療效，使得 CETP 抑制劑的前景變得更為黯淡,。

目前國內(nèi)外指南對于 HDL-C 降低均建議以生活方式干預為主要治療措施,。倘若患者具備 LDL-C 增高或其他應用他汀治療的適應證，可以予以他汀治療,。否則,，不推薦使用任何藥物升高 HDL-C。這一建議的依據(jù)是迄今無證據(jù)表明應用藥物治療升高 HDL-C 有助于減少不良心血管終點事件的發(fā)生,。

除 CETP 抑制劑外，應用煙酸進行的 HPS2-THRIVE 研究和 AIM-HIGH 研究也證實,，應用煙酸升高 HDL-C 并不能使患者獲益,。綜合考慮現(xiàn)有研究證據(jù)，我們有理由認為應該放棄將升高 HDL 作為血脂異常的藥物干預靶點,。換言之,，RADIANCE,、ILLUSTRATE、dal OUTCOMES 和 ACCELERATE 研究所終結(jié)的不僅是 CETP 抑制劑,，HPS2-THRIVE 研究和 AIM-HIGH 研究所終結(jié)的也不僅是煙酸,，這些研究共同終結(jié)的是 HDL 假說。

無需限制飲食膽固醇攝入量,？

2015 年,，美國更新并頒布了第 8 版《美國居民膳食指南》。多年以來該指南一直建議將每日膳食中膽固醇攝入量控制在 300 mg 以下,，但新版指南未繼續(xù)設定飲食中膽固醇攝入量的限定標準,，其理由是迄今并無充分證據(jù)表明飲食膽固醇攝入量與心血管事件風險增高存在必然的內(nèi)在聯(lián)系，也無臨床研究證實嚴格控制飲食膽固醇攝入可以降低不良心血管事件發(fā)生率,。這一變化必將對美國居民的飲食結(jié)構(gòu)產(chǎn)生顯著影響,，甚至對我國居民的飲食管理理念產(chǎn)生一定影響。

對于這一指南的新建議,，國內(nèi)很多學者持不同觀點,。實際上，美國新指南并未否認飲食中過多攝入膽固醇是有害的,，之所以取消攝入上限,，是因為缺乏研究證據(jù)支持 300 mg/d 這一上限，不能將此舉誤解為過多攝入膽固醇無害,。

血脂異常防治指南的更新

2013 年美國 ACC/AHA 成人降膽固醇治療指南更新后,，為我國臨床醫(yī)生帶來很多困惑。在此背景下,，中國膽固醇教育計劃專家委員會組織專家制定了中國膽固醇教育計劃血脂異常防治專家建議,，作為我國新的血脂異常防治指南更新前的過渡性指南文件，指導我國臨床實踐,。該建議全文于今年正式發(fā)表,。這一指南性文件基于我國血脂異常的流行病學特點與人群遺傳學背景以及血脂異常防治現(xiàn)狀，對血脂異常防治策略做出了具體且可行的推薦建議,。

與此同時,，我國血脂異常防治指南的更新工作也于今年正式啟動，相信新指南將會基于最新臨床研究證據(jù),、特別是以我國人群為基礎(chǔ)的研究成果,，制定出適合于我國國情的血脂異常防治策略。

本文系河北省人民醫(yī)院郭藝芳教授獨家授權(quán),，未經(jīng)許可謝絕轉(zhuǎn)載,。