硝酸酯類藥物作為臨床上最古老的心血管藥物之一,，其治療心絞痛急性發(fā)作效果顯著,。目前國內(nèi)外仍在不斷研制新的不同的硝酸酯劑型,。硝酸酯類藥物已廣泛應(yīng)用于臨床,，由于安全有效，其臨床應(yīng)用前景仍十分可觀 [1],。但是長期反復(fù)應(yīng)用硝酸酯制劑可因產(chǎn)生耐藥性而使效力減低,。硝酸酯類藥物的耐藥性一旦發(fā)生，恢復(fù)前無法使硝酸酯類藥物再次生效,，因此預(yù)防是重中之重,。
硝酸酯類藥物耐藥的臨床應(yīng)對策略
（一）硝酸酯類藥物用法
任何劑型的硝酸酯類藥物使用不規(guī)范、不合理均可導(dǎo)致硝酸酯類藥物耐藥,，如連續(xù) 24 h 使用硝酸甘油靜脈滴注或不撤除透皮貼劑,、未規(guī)范口服硝酸酯類藥物等。出現(xiàn)硝酸酯類藥物耐藥一般可采取間歇給藥,、偏心給藥,、逐漸增量等方法預(yù)防硝酸酯類藥物耐藥的發(fā)生。
1. 間歇給藥法：
間歇給藥法間歇期取決于藥物的半衰期,，保證每日有一定的硝酸酯空白期：如硝酸甘油需大于 8～12 小時(shí),；硝酸異山梨酯（消心痛）需大于 12～14 小時(shí)。
2. 偏心給藥法：
偏心給藥法 [2],，即早 8 點(diǎn)和下午 2 點(diǎn),，服藥時(shí)間偏在 24 小時(shí)的前 8 小時(shí)內(nèi)，后 16 小時(shí)不用藥,，因此后 8 小時(shí)濃度降低,，產(chǎn)生 8 小時(shí)的無硝酸酯間期。如果靜脈輸液,，要避免 24 小時(shí)連續(xù),，只輸 15～16 個(gè)小時(shí)，使內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞有恢復(fù)的時(shí)間,。如果采用貼膜方式,，則貼 16 小時(shí)，后面 8 個(gè)小時(shí)需摘下貼膜,?？诤驀婌F的方法無限制，可以正常使用,。
另外,，一定要選擇偏時(shí)性釋放的硝酸酯類長效制劑，即前 16 個(gè)小時(shí)里面釋放藥物,，后面 8 小時(shí)無釋放或少量釋放,，上述方法都可以減少耐藥性,。但不是所有的患者都可以采用間歇給藥法或偏心給藥法，在嚴(yán)重不穩(wěn)定性心絞痛時(shí),，采用間歇給藥法或偏心給藥法時(shí),，在深夜或凌晨時(shí)，體內(nèi)藥物濃度降低至最低水平,，易發(fā)生心絞痛,，這種現(xiàn)象即所謂的「零點(diǎn)現(xiàn)象」或「反跳現(xiàn)象」。
3. 逐漸增量法：
為避免「零點(diǎn)現(xiàn)象」可采用逐漸增量法,，即早,、中、晩分別給予硝酸異山梨酯 5 mg,、10 mg,、15 mg，可避免耐藥和零點(diǎn)現(xiàn)象,。也可采用偏心給藥法,，并在睡前加服 1 次非硝酸酯類擴(kuò)血管藥，如硫氮卓酮,、氨氯地平等 [3],，既可避免硝酸酯耐藥，又可避免零點(diǎn)現(xiàn)象的發(fā)生,。對于穩(wěn)定性心絞痛可采用體力活動(dòng)前臨時(shí)預(yù)防性服用硝酸酯,，或出現(xiàn)胸悶先兆時(shí)再舌下含服，平時(shí)不用硝酸酯類藥,，這樣也可避免耐藥產(chǎn)生,。
（二）使用防止硝酸酯類藥物耐藥的藥物
1. 血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）
由于壓力感受器作用，48 h 內(nèi)連續(xù)使用硝酸酯類藥物可導(dǎo)致 RASS 激活,，血管緊張素Ⅱ( AngⅡ),、血管緊張素Ⅱ受體分泌增多，使血管對 AngⅡ等多種縮血管物質(zhì)的敏感性增強(qiáng),，導(dǎo)致硝酸甘油擴(kuò)血管作用減弱,。因此，使用硝酸甘油時(shí)加用 ACEI 或 ARB 可減輕血管對縮血管物質(zhì)的敏感性,，有利于防止硝酸甘油耐藥 [4],。
2. 巰基供體
多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，硝酸甘油代謝生成 NO 時(shí)需要巰基參與,，持續(xù)使用硝酸甘油導(dǎo)致血管巰基逐漸被消耗及 NO 分泌減少 [5],。因此，使用硝酸甘油時(shí)加用巰基供體藥物如 N-乙酰半胱氨酸,、蛋氨酸等可預(yù)防及逆轉(zhuǎn)硝酸酯類藥物耐藥,。
3. 肼苯噠嗪
肼苯噠嗪和硝酸酯聯(lián)合使用對左心室功能,、運(yùn)動(dòng)能力有益，并在嚴(yán)重心力衰竭病人的存活率方面最明顯,。肼苯噠嗪還證實(shí)可防止實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和充血性心力衰竭患者產(chǎn)生硝酸甘油耐藥性。肼苯噠嗪是一個(gè)很強(qiáng)的小動(dòng)脈擴(kuò)張劑,，刺激循環(huán)兒茶酚胺和血漿腎素活力,。以肼苯噠嗪和硝酸甘油聯(lián)合治療可完全防止由硝酸甘油誘發(fā)的血管過氧化物過量。而且,，向硝酸甘油治療的動(dòng)物主動(dòng)脈段加入治療劑量的肼苯噠嗪后,，顯著減少了過氧化物的產(chǎn)生 [6]。
4. 葉酸
硝酸甘油耐藥可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)自由基及 O2- 大量堆積,，造成 NO 活性受損,，近年研究發(fā)現(xiàn)一氧化氮合酶 ( NOS) 功能異常與 O2- 大量產(chǎn)生有關(guān)，有學(xué)者推測這可能與 NOS 的輔助因子四氫生物蝶呤活性減低有關(guān),，而補(bǔ)充四氫生物蝶呤已被證實(shí)可逆轉(zhuǎn)持續(xù)使用硝酸甘油等導(dǎo)致的高氧化狀態(tài)下 NOS 功能障礙,，葉酸有利于四氫生物蝶呤活性的恢復(fù) [7]。因此補(bǔ)充葉酸可防止硝酸甘油耐藥,。
5. 抗氧化劑
維生素 E,、維生素 C 或抗氧化劑丙丁酚等聯(lián)合應(yīng)用可維持血管對硝酸甘油的敏感性，而卡維地洛不但能抑制交感神經(jīng)活性,，還具有抗氧化及清除自由基作用,，可用于預(yù)防硝酸甘油耐藥 [8]。
6. 他汀類藥物
阿托伐他汀可通過減少血管組織內(nèi) O2- 生成而增強(qiáng) NO 作用,，還可通過降低血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平及阻止 P21rac 異戊二烯化途徑抑制 NADPH 膜氧化酶的激活,，減少內(nèi)皮細(xì)胞 O2-的生成 [9]，進(jìn)而減輕硝酸酯類藥物耐藥,。
7. 利尿劑
硝酸酯類藥物假性耐藥的發(fā)生機(jī)制可能與 RASS 激活后的反向調(diào)節(jié)作用及血管容量增加有關(guān),，利尿劑可通過減輕水鈉潴留而緩解假性耐藥。
審稿專家：江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院蔡高軍副主任醫(yī)師
更多精彩內(nèi)容,，請打開手機(jī)微信,，搜索并關(guān)注「心血管時(shí)間」，每天 5 分鐘,，修煉心血管醫(yī)學(xué)達(dá)人,。
參考文獻(xiàn)
[1] 周廣義, 王觀春. 硝酸酯耐藥對策研究進(jìn)展 [J]. 臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 12 (13): 1078-1079.
[2] 黃祖敏, 陸元蘭, 曾丹丹, 等. 硝酸甘油靜脈滴注對充血性心力衰竭的急性血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)觀察 [J]. 遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2004, 27( 3) : 240-241.
[3] 王一塵. 掛號費(fèi)叢書: 專家診治冠心病 (升級版)[M]. 上海：上海科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社, 2012:103-105.
[4] 李淑雯, 金微. 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對抗硝酸酯類藥物耐藥性的觀察 [J]. 山東醫(yī)藥, 2001, 41(14): 37.
[5] 賈巖, 孫繼華. 淺談硝酸酯類藥物耐藥問題 [J]. 中國實(shí)用醫(yī)藥, 2009, 4 (7): 150-151.
[6] 葉志斌, 甘麗卿, 魏文樹. 硝酸甘油體外實(shí)驗(yàn)及其耐受機(jī)制探討 [J]. 海峽藥學(xué), 2011, 23 (4):31-34.
[7] 李向斌, 陳小影, 肖純. 葉酸防止硝酸酯類藥物耐藥的臨床觀察 [J]. 中國醫(yī)師雜志, 2003, 9(4): 546-547.
[8] 迪麗達(dá)爾, 馬依彤. 硝酸酯類藥物的耐藥性及預(yù)防 [J]. 中國心血管雜志, 2009, 14(4): 331-333.
[9] 劉繼烈, 劉素紅, 趙娟, 等. 氧化應(yīng)激與硝酸甘油的耐藥性及他汀類藥物的干預(yù)作用 [J]. 中國心血管病研究雜志, 2005, 3(12): 930-933.
