硝酸酯類藥物作為臨床上最古老的心血管藥物之一，其治療心絞痛急性發(fā)作效果顯著,。目前國(guó)內(nèi)外仍在不斷研制新的不同的硝酸酯劑型,。硝酸酯類藥物已廣泛應(yīng)用于臨床，由于安全有效,，其臨床應(yīng)用前景仍十分可觀 [1],。但是長(zhǎng)期反復(fù)應(yīng)用硝酸酯制劑可因產(chǎn)生耐藥性而使效力減低。硝酸酯類藥物的耐藥性一旦發(fā)生,，恢復(fù)前無法使硝酸酯類藥物再次生效,，因此預(yù)防是重中之重。
硝酸酯類藥物耐藥的臨床應(yīng)對(duì)策略
（一）硝酸酯類藥物用法
任何劑型的硝酸酯類藥物使用不規(guī)范,、不合理均可導(dǎo)致硝酸酯類藥物耐藥,，如連續(xù) 24 h 使用硝酸甘油靜脈滴注或不撤除透皮貼劑、未規(guī)范口服硝酸酯類藥物等,。出現(xiàn)硝酸酯類藥物耐藥一般可采取間歇給藥,、偏心給藥、逐漸增量等方法預(yù)防硝酸酯類藥物耐藥的發(fā)生。
1. 間歇給藥法：
間歇給藥法間歇期取決于藥物的半衰期,，保證每日有一定的硝酸酯空白期：如硝酸甘油需大于 8～12 小時(shí),；硝酸異山梨酯（消心痛）需大于 12～14 小時(shí)。
2. 偏心給藥法：
偏心給藥法 [2],，即早 8 點(diǎn)和下午 2 點(diǎn),，服藥時(shí)間偏在 24 小時(shí)的前 8 小時(shí)內(nèi)，后 16 小時(shí)不用藥,，因此后 8 小時(shí)濃度降低,，產(chǎn)生 8 小時(shí)的無硝酸酯間期。如果靜脈輸液,，要避免 24 小時(shí)連續(xù),，只輸 15～16 個(gè)小時(shí)，使內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞有恢復(fù)的時(shí)間,。如果采用貼膜方式,，則貼 16 小時(shí)，后面 8 個(gè)小時(shí)需摘下貼膜,?？诤驀婌F的方法無限制，可以正常使用,。
另外,，一定要選擇偏時(shí)性釋放的硝酸酯類長(zhǎng)效制劑，即前 16 個(gè)小時(shí)里面釋放藥物,，后面 8 小時(shí)無釋放或少量釋放,，上述方法都可以減少耐藥性。但不是所有的患者都可以采用間歇給藥法或偏心給藥法,，在嚴(yán)重不穩(wěn)定性心絞痛時(shí),，采用間歇給藥法或偏心給藥法時(shí)，在深夜或凌晨時(shí),，體內(nèi)藥物濃度降低至最低水平,，易發(fā)生心絞痛，這種現(xiàn)象即所謂的「零點(diǎn)現(xiàn)象」或「反跳現(xiàn)象」,。
3. 逐漸增量法：
為避免「零點(diǎn)現(xiàn)象」可采用逐漸增量法,，即早、中,、晩分別給予硝酸異山梨酯 5 mg,、10 mg、15 mg,，可避免耐藥和零點(diǎn)現(xiàn)象,。也可采用偏心給藥法,，并在睡前加服 1 次非硝酸酯類擴(kuò)血管藥，如硫氮卓酮,、氨氯地平等 [3],，既可避免硝酸酯耐藥，又可避免零點(diǎn)現(xiàn)象的發(fā)生,。對(duì)于穩(wěn)定性心絞痛可采用體力活動(dòng)前臨時(shí)預(yù)防性服用硝酸酯，或出現(xiàn)胸悶先兆時(shí)再舌下含服,，平時(shí)不用硝酸酯類藥,，這樣也可避免耐藥產(chǎn)生。
（二）使用防止硝酸酯類藥物耐藥的藥物
1. 血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）
由于壓力感受器作用,，48 h 內(nèi)連續(xù)使用硝酸酯類藥物可導(dǎo)致 RASS 激活,，血管緊張素Ⅱ( AngⅡ)、血管緊張素Ⅱ受體分泌增多,，使血管對(duì) AngⅡ等多種縮血管物質(zhì)的敏感性增強(qiáng),，導(dǎo)致硝酸甘油擴(kuò)血管作用減弱。因此,，使用硝酸甘油時(shí)加用 ACEI 或 ARB 可減輕血管對(duì)縮血管物質(zhì)的敏感性,，有利于防止硝酸甘油耐藥 [4]。
2. 巰基供體
多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),，硝酸甘油代謝生成 NO 時(shí)需要巰基參與,，持續(xù)使用硝酸甘油導(dǎo)致血管巰基逐漸被消耗及 NO 分泌減少 [5]。因此,，使用硝酸甘油時(shí)加用巰基供體藥物如 N-乙酰半胱氨酸,、蛋氨酸等可預(yù)防及逆轉(zhuǎn)硝酸酯類藥物耐藥。
3. 肼苯噠嗪
肼苯噠嗪和硝酸酯聯(lián)合使用對(duì)左心室功能,、運(yùn)動(dòng)能力有益,，并在嚴(yán)重心力衰竭病人的存活率方面最明顯。肼苯噠嗪還證實(shí)可防止實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和充血性心力衰竭患者產(chǎn)生硝酸甘油耐藥性,。肼苯噠嗪是一個(gè)很強(qiáng)的小動(dòng)脈擴(kuò)張劑,，刺激循環(huán)兒茶酚胺和血漿腎素活力。以肼苯噠嗪和硝酸甘油聯(lián)合治療可完全防止由硝酸甘油誘發(fā)的血管過氧化物過量,。而且,，向硝酸甘油治療的動(dòng)物主動(dòng)脈段加入治療劑量的肼苯噠嗪后，顯著減少了過氧化物的產(chǎn)生 [6],。
4. 葉酸
硝酸甘油耐藥可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)自由基及 O2- 大量堆積,，造成 NO 活性受損，近年研究發(fā)現(xiàn)一氧化氮合酶 ( NOS) 功能異常與 O2- 大量產(chǎn)生有關(guān),，有學(xué)者推測(cè)這可能與 NOS 的輔助因子四氫生物蝶呤活性減低有關(guān),，而補(bǔ)充四氫生物蝶呤已被證實(shí)可逆轉(zhuǎn)持續(xù)使用硝酸甘油等導(dǎo)致的高氧化狀態(tài)下 NOS 功能障礙,，葉酸有利于四氫生物蝶呤活性的恢復(fù) [7]。因此補(bǔ)充葉酸可防止硝酸甘油耐藥,。
5. 抗氧化劑
維生素 E,、維生素 C 或抗氧化劑丙丁酚等聯(lián)合應(yīng)用可維持血管對(duì)硝酸甘油的敏感性，而卡維地洛不但能抑制交感神經(jīng)活性,，還具有抗氧化及清除自由基作用,，可用于預(yù)防硝酸甘油耐藥 [8]。
6. 他汀類藥物
阿托伐他汀可通過減少血管組織內(nèi) O2- 生成而增強(qiáng) NO 作用,，還可通過降低血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平及阻止 P21rac 異戊二烯化途徑抑制 NADPH 膜氧化酶的激活,，減少內(nèi)皮細(xì)胞 O2-的生成 [9]，進(jìn)而減輕硝酸酯類藥物耐藥,。
7. 利尿劑
硝酸酯類藥物假性耐藥的發(fā)生機(jī)制可能與 RASS 激活后的反向調(diào)節(jié)作用及血管容量增加有關(guān),，利尿劑可通過減輕水鈉潴留而緩解假性耐藥。
審稿專家：江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院蔡高軍副主任醫(yī)師
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