羅馬時(shí)間 8 月 30 日下午,，Hot line 專場 Preventive strategies 2 在主會場揭曉了 4 項(xiàng)研究結(jié)果,，其中與房顫治療方面有關(guān)的兩項(xiàng)研究 ENSURE-AF? 研究與 ANNEXA-4 研究得到不少參會醫(yī)生的關(guān)注。阜外心血管病醫(yī)院朱俊教授對該兩項(xiàng)研究進(jìn)行點(diǎn)評,，并在心血管時(shí)間（dxy_heart_today）與各位站友分享,。

ENSURE-AF 研究：Edoxaban 用于房顫復(fù)律
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這是第二個(gè)將新型口服抗凝藥用于電復(fù)律前準(zhǔn)備的前瞻性研究，入組患者 2000 多例,。該研究按臨床需求將患者分為兩類：早期復(fù)律患者和延遲復(fù)律患者（先充分抗凝）,。該設(shè)計(jì)較切合臨床實(shí)際，均為發(fā)生 48 h 以上的房顫患者,?；颊咧须S機(jī)使用 Edoxaban 60 mg（部分患者減為 30 mg）或在依諾肝素誘導(dǎo)下應(yīng)用華法林（INR 控制在 2～3）。早期復(fù)律患者在復(fù)律前行食管超聲檢查,，而延遲復(fù)律患者則直接行電復(fù)律,，研究終點(diǎn)是包括卒中、體循環(huán)栓塞,、心肌梗死和心血管死亡等事件在內(nèi)的聯(lián)合終點(diǎn),。

雖然入組病例多，但由于終點(diǎn)事件發(fā)生率較低,，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上很難得出孰優(yōu)孰劣的結(jié)論,，比較組間各終點(diǎn)事件發(fā)生率的 p 值無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

朱教授指出,，通過研究可以看出兩點(diǎn)：一是終點(diǎn)事件發(fā)生率低,，且各事件發(fā)生率之間沒有明顯差異的趨勢；二是安全性方面,，大出血的發(fā)生率非常低,。盡管這項(xiàng)臨床研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)力度不夠,，但它提示我們在復(fù)律患者中使用新型口服抗凝藥 Edoxaban 和使用依諾肝素與華法林進(jìn)行準(zhǔn)備或無區(qū)別。

該研究未對延遲復(fù)律患者行復(fù)律前食管超聲檢查,，那么延遲復(fù)律患者是否需要做食管超聲,？在我國當(dāng)前的臨床實(shí)踐中，對患者進(jìn)行 3 周的抗凝治療后,，為排除栓塞可能,，醫(yī)生還是會考慮做食管超聲。而在該研究中,，未行食管超聲的延遲復(fù)律患者和行食管超聲的早期復(fù)律患者的終點(diǎn)事件發(fā)生率并無太大差異，因此認(rèn)為對延遲復(fù)律患者可以不做食管超聲,。

當(dāng)然,，具體情況還需根據(jù)我國情況和患者實(shí)際來決定?？偟膩碚f,，這項(xiàng)臨床研究為我們提供了新思路：在電復(fù)律之前可使用新型口服抗凝藥 Edoxaban。之前已有研究證明利多沙班和利伐沙班也可用于電復(fù)律之前的抗凝,。所以,，新型口服抗凝藥將來必然會在電復(fù)律中發(fā)揮很大的作用。

ANNEXA-4 臨床試驗(yàn)

這是一項(xiàng)關(guān)于 Xa 因子抑制劑的逆轉(zhuǎn)劑 Andexanet Alfa 的研究,。Xa 因子抑制劑目前還沒有逆轉(zhuǎn)劑上市,，而去年另一種新型口服抗凝藥達(dá)比加群已經(jīng)有一種單克隆抗體逆轉(zhuǎn)劑經(jīng) FDA 批準(zhǔn)上市。逆轉(zhuǎn)劑不僅可以逆轉(zhuǎn)抗凝治療后出血或需要手術(shù)的患者的抗凝作用,，同時(shí)也增加了醫(yī)生使用新型口服抗凝藥的信心,。

直接凝血酶抑制劑的逆轉(zhuǎn)劑出現(xiàn)后，我們需要 Xa 因子抑制劑的逆轉(zhuǎn)劑,，Andexanet Alfa 不是針對某種特定 Xa 因子抑制劑,，而是針對所有 Xa 因子抑制劑的逆轉(zhuǎn)劑，其作用對象甚至還包括低分子肝素,，它也是一種 Xa 因子誘導(dǎo)劑,，結(jié)構(gòu)和 Xa 因子很相似。

在進(jìn)入血液以后,，可以直接和 Xa 因子抑制劑結(jié)合,，甚至可以同結(jié)合在 Xa 因子上的抑制劑結(jié)合而將其釋放出來，從而恢復(fù) Xa 因子的活性,，這是它的作用機(jī)制,。因此，它是針對目前應(yīng)用的利伐沙班,、阿哌沙班,、Edoxaban 和低分子肝素的一種多藥物逆轉(zhuǎn)劑,。

這種抑制劑前期已在健康志愿者身上進(jìn)行試驗(yàn)，提示它可以很好地恢復(fù) Xa 因子的活性,。但如果只是通過靜脈注射負(fù)荷量,，藥效會在一定時(shí)間后反跳，因此給藥時(shí)要在靜脈注射負(fù)荷量后加用維持量,。這項(xiàng)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)也是如此,，先給予靜脈負(fù)荷量，然后使用維持量用藥 2 小時(shí),，主要終點(diǎn)是觀察 Xa 因子抑制劑的活性,。該結(jié)果達(dá)到了主要終點(diǎn)，在給藥后 Xa 因子抑制劑的活性下降 90% 以上,，在維持給藥時(shí)可以保持 Xa 因子抑制劑處于低活性狀態(tài),，停藥后稍微有點(diǎn)反跳，但已經(jīng)是在幾個(gè)小時(shí)以后,，抑制劑的作用基本上消失了,。

與達(dá)比加群逆轉(zhuǎn)劑試驗(yàn)不同的是，該試驗(yàn)入組的都是出血患者而沒有需要手術(shù)的患者,。從臨床角度看,，研究由事件終點(diǎn)委員會判斷止血效果，評價(jià)中止血效果好和比較好的比例達(dá)到 79%,，這是大家可以接受的結(jié)果,。

使用 Xa 因子抑制劑的逆轉(zhuǎn)劑會帶來一個(gè)問題：患者是不是會出現(xiàn)血栓。因?yàn)榇藭r(shí)患者血液中已經(jīng)沒有抗凝劑了,。這項(xiàng)試驗(yàn)中有 18% 的患者出現(xiàn)了血栓栓塞,，但他們認(rèn)為對于高危患者,，這個(gè)血栓栓塞發(fā)生率在可以接受的范圍內(nèi),。另外，出現(xiàn)血栓的患者中只有 1 例事先使用了抗凝藥,，所以,，血栓栓塞和卒中的發(fā)生率可能較高，這也是未來需要觀察的問題,。

雖然有了 Xa 因子抑制劑的逆轉(zhuǎn)劑,，但我們不能將其作為抗凝后出血時(shí)的唯一措施，如果使用新型口服抗凝藥出現(xiàn)出血時(shí),，還是應(yīng)該按照指南對小出血,、大出血和危及生命的出血的要求，進(jìn)行包括補(bǔ)充血容量,、外科器械止血等在內(nèi)的綜合處理,。如果患者在使用逆轉(zhuǎn)劑的時(shí)間窗內(nèi),，逆轉(zhuǎn)劑的使用將有助于對出血的處理。

所以,，該逆轉(zhuǎn)劑是我們處理使用抗凝劑所致出血時(shí)的一種強(qiáng)有力工具,。當(dāng)然，該藥物的上市還需要一定時(shí)間,。因?yàn)樵诠嫉慕Y(jié)果中,，入組病例中只有阿哌沙班和利伐沙班以及少量的依諾肝素，沒有包括 Edoxaban,。該項(xiàng)試驗(yàn)還未結(jié)束,，在其提供完整的 Xa 因子抑制劑的逆轉(zhuǎn)情況后，我們才能獲取更多的數(shù)據(jù),。

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