大家都知道維生素C與健康有密切關(guān)系,，但是它對我國的科技,、經(jīng)濟(jì)有什么影響呢,？帶著這些問題,，8月4日我們走進(jìn)了華北制藥集團(tuán)新藥研究中心。
“中國維C產(chǎn)業(yè)對于全球市場的影響相當(dāng)大,，2004年全球維生素C產(chǎn)能約12萬噸,，中國‘四大家族’產(chǎn)能合計(jì)8.2萬噸，約占全球產(chǎn)量的68％”,，華北制藥集團(tuán)新藥研究中心副主任賈茜自豪地說，“這可不是一朝一夕的事,，是國內(nèi)同行付出了很大的代價(jià)‘血拼’下來的,，雖然我國現(xiàn)在處于維生素C原料的領(lǐng)先位置，但是外國隨時(shí)會趕超我們,，我們要隨時(shí)保持警惕,。”
起步之初破釜沉舟
華北制藥集團(tuán)新藥研究中心是“863高科技研究發(fā)展計(jì)劃成果產(chǎn)業(yè)化基地”,。但是成立初，創(chuàng)業(yè)是非常艱難的,。在生物技術(shù)產(chǎn)品研制過程中,，搭建了包括基因組、生物信息,、蛋白純化,、化學(xué)合成等各學(xué)科的研究平臺和專業(yè)人才隊(duì)伍，結(jié)合華北制藥集團(tuán)的主營業(yè)務(wù),，開始用現(xiàn)代生物技術(shù)改造傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)的初步嘗試,。
維生素C是我國醫(yī)藥行業(yè)直接參與國際競爭的戰(zhàn)略品種之一。2001年,，國際市場上的維生素C價(jià)格戰(zhàn)打的正酣,，由于維生素C生產(chǎn)的高利潤，國內(nèi)眾多制藥企業(yè)盲目投資維生素C生產(chǎn),，最多的時(shí)候有22家企業(yè)同時(shí)生產(chǎn),，造成維生素C的生產(chǎn)能力過剩。維生素C出口價(jià)格由每千克5美元一路狂跌到2.8美元以下,，至少給中國企業(yè)造成50億元人民幣的損失,。一些中小企業(yè)在“戰(zhàn)爭”中紛紛落馬，維生素C技術(shù)創(chuàng)新的研究勢在必行,。
2001年,，為提高企業(yè)的核心競爭力，在國家863計(jì)劃的支持下,，華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司聯(lián)合國家科研單位———病毒基因工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,，利用各自的“資源、技術(shù),、人才”優(yōu)勢互補(bǔ),、強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，選擇VC生產(chǎn)菌株為切入點(diǎn)開展功能基因組研究工作,。
“什么會選在這個(gè)節(jié)骨眼兒上進(jìn)行維生素C研究呢,？”我有點(diǎn)疑惑不解。
“當(dāng)時(shí)只有一個(gè)念頭———破釜沉舟,，競爭與我們的生存一樣,，不進(jìn)則退，我國工業(yè)微生物基礎(chǔ)研究薄弱,，人才匱乏,，我們企業(yè)的研究人員只好挺身而出了。即使不能領(lǐng)先于國外,，也不能停止不前,，要緊緊跟上,，找機(jī)會超越。”賈茜主任解釋道,。
在當(dāng)時(shí)的情況下,，若是研究成功了，則有可能拯救企業(yè)甚至是這個(gè)產(chǎn)業(yè),，更重要的是為我國用現(xiàn)代分子生物學(xué)手段研究工業(yè)微生物奠定基礎(chǔ),。若是實(shí)驗(yàn)沒有結(jié)果，則不僅是人力,、財(cái)力的損失,，我國“現(xiàn)代生物技術(shù)改造傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)”也將無從談起。
解密“黑匣子”
利用現(xiàn)代生物技術(shù),，從基因組角度進(jìn)行研究,，實(shí)現(xiàn)對生產(chǎn)菌株的改造在維生素C方面還沒有成功的范例。新藥中心的研究,，都是摸著石頭過河,。
維生素C的生產(chǎn)是靠生產(chǎn)菌株發(fā)酵進(jìn)行的，要提高維生素C的生產(chǎn)效率,，最關(guān)鍵的就是要對生產(chǎn)菌株進(jìn)行改造,。生產(chǎn)菌株就是———“黑匣子”，誰破譯出了生產(chǎn)菌株的基因序列,，誰就擁有對它改造的秘密武器,。這是一項(xiàng)源頭性的創(chuàng)新研究。
經(jīng)過3年的努力,，他們在國際上率先完成了我國維生素C生產(chǎn)菌株-產(chǎn)酸菌全基因組序列測定,，為進(jìn)一步研究維生素C生產(chǎn)的重要中間體2-酮基-L-古龍酸的遺傳背景及代謝途徑奠定了基礎(chǔ)，通過對基因組的生物信息學(xué)分析與注釋,，找到了一系列與2-酮基-L-古龍酸代謝密切相關(guān)的關(guān)鍵酶基因,，并進(jìn)行了功能驗(yàn)證。
在此基礎(chǔ)上,，對其中一些關(guān)鍵基因申請了專利,，這將為提高我國VC的研究及生產(chǎn)水平提供源頭性創(chuàng)新的依據(jù)。
此項(xiàng)目完成后,，通過現(xiàn)代生物技術(shù)手段,，對生產(chǎn)菌株進(jìn)行基因操作，例如,，增加基因拷貝數(shù),、改變調(diào)控因子、敲除負(fù)調(diào)節(jié)基因。能全面有效地提升生產(chǎn)菌株性能,。不僅可以使我國的工業(yè)微生物基因組研究穩(wěn)占國際工業(yè)微生物功能基因組研究的前沿，而且可以使國內(nèi)維生素C生產(chǎn)成本極大降低,，周期縮短,。在促進(jìn)國民經(jīng)濟(jì)增長的同時(shí)，還將成為傳統(tǒng)工業(yè),、工藝現(xiàn)代技術(shù)改造的典范,。
結(jié)合產(chǎn)業(yè)化搞科研
我國的維生素工業(yè)起源于50年代末，當(dāng)時(shí)主要以生產(chǎn)醫(yī)用原料為目的,。近年來,，國內(nèi)的科研單位和企業(yè)在維生素行業(yè)取得的科研成果和技術(shù)突破，是我國維生素生產(chǎn)商得以在激烈的競爭中生存并壯大的重要原因,。其中最為典型的是我國科研人員開發(fā)的維生素C兩步發(fā)酵法,，并經(jīng)過企業(yè)不斷的改進(jìn)優(yōu)化，使我國的維生素C生產(chǎn)技術(shù)達(dá)到世界先進(jìn)水平,，極大地推動了我國成為維生素強(qiáng)國的進(jìn)程,。
但與世界維生素行業(yè)的巨頭相比，自主創(chuàng)新能力的低下是目前制約我國維生素產(chǎn)業(yè)進(jìn)一步發(fā)展的瓶頸,。
為了進(jìn)一步鞏固我國維生素產(chǎn)業(yè)在世界上的地位,，在激烈的市場競爭中處于有利的位置，必須加強(qiáng)我國維生素產(chǎn)業(yè)的科研投入,，同時(shí)將科研成果迅速地轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力,。
“由于我們這個(gè)項(xiàng)目是以企業(yè)為主體完成的，從企業(yè)的角度看,，效益是在第一位的,，因此，我們的工作就是以完整基因組序列為背景,，研究重要的維生素C生產(chǎn)菌株的代謝功能基因及代謝途徑,，為維生素C生產(chǎn)菌株的遺傳改造和定向育種提供最直接的依據(jù)，并在此基礎(chǔ)上利用現(xiàn)代生物技術(shù)手段改造傳統(tǒng)的兩步發(fā)酵法工藝,，只有這樣,，我們在維生素C生產(chǎn)上的優(yōu)勢地位才能夠繼續(xù)保持。”賈茜主任介紹說,。
華藥集團(tuán)新藥研發(fā)中心的研究對象就是生產(chǎn)菌株,，研究的成果可以馬上經(jīng)過生產(chǎn)的檢驗(yàn)。在研究的過程中,，就可以把研究成果轉(zhuǎn)化為企業(yè)的生產(chǎn)力,。只有這樣，才能提高企業(yè)的核心競爭力，同時(shí)在科研上找到最具有針對性的課題,。
做高端的維生素
盡管我國在維生素的生產(chǎn)方面存在一定的優(yōu)勢,。但是，眾所周知,，原料藥生產(chǎn)大部分是高能耗,、高污染、低技術(shù)的產(chǎn)品,，進(jìn)入門檻低,，容易仿制，缺乏技術(shù)產(chǎn)權(quán)和技術(shù)訣竅,。即使用在國內(nèi),，只要一個(gè)產(chǎn)品在國際市場熱銷，就會引起競相仿制和投資,，特別是維生素C,、由于市場需求量大，維生素生產(chǎn)在我國走進(jìn)了集中度高,，低成本惡性競爭的怪圈,。
而對于目前國際上一些市場大、技術(shù)壁壘高的高附加值產(chǎn)品,，我國卻沒有太多的優(yōu)勢可言,。即使有些產(chǎn)品我國也能夠生產(chǎn)，但由于加入WTO以后,，知識產(chǎn)權(quán)的限制而不能生產(chǎn),，所以展望我國的維生素生產(chǎn)前景，還是令人擔(dān)憂的,。
另一方面,，回顧我國維生素的發(fā)展歷程，可以發(fā)現(xiàn),，技術(shù)改造與創(chuàng)新是促使我國維生素趕超世界先進(jìn)水平的關(guān)鍵,。
作為企業(yè)的研發(fā)機(jī)構(gòu)，華北制藥新藥研究中心除了對維生素C菌株進(jìn)行研究外,，還積極探索維生素相關(guān)深加工產(chǎn)品的開發(fā),，通過維生素衍生產(chǎn)品極復(fù)合維生素制劑的開發(fā)來改變我國維生素產(chǎn)業(yè)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)單一，附加值低的狀況,。也只有這樣,，才能讓企業(yè)在激烈的國際競爭中立于不敗之地。
■鏈接
國內(nèi)維生素的發(fā)展歷程
我國維生素工業(yè)起源于上世紀(jì)50年代末,，當(dāng)時(shí)主要以生產(chǎn)醫(yī)藥用原料為目的,。進(jìn)入70年代,，若干種B族維生素已能自行生產(chǎn)，維生素C兩步法生產(chǎn)工藝的研究成功在國際上引起震動,。80年代,，我國已基本形成除生物素以外的各種維生素生產(chǎn)體系，但中間體依賴進(jìn)口,，產(chǎn)量和規(guī)模遠(yuǎn)不能滿足市場需求,。90年代以來，我國各種維生素及中間體的生產(chǎn)技術(shù)相繼有了突破性的進(jìn)展,，有效地促進(jìn)了維生素的發(fā)展。維生素價(jià)格的大副下降,，雖使一些不具成本優(yōu)勢的企業(yè)慘遭淘汰,，但浙江新和成等中間體自產(chǎn)率高、成本優(yōu)勢明顯的生產(chǎn)企業(yè)卻得以迅速崛起,，不僅搶占了國內(nèi)市場,，還在競爭激烈的國際市場站穩(wěn)腳跟。目前我國已成為全世界屈指可數(shù)的能夠生產(chǎn)迄今發(fā)現(xiàn)的所有維生素品種的極少數(shù)國家之一,，同時(shí)也是全球最大的維生素出口國之一,，相當(dāng)一些產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品質(zhì)量在國際上處于領(lǐng)先地位。
維生素C市場需求
以中國為主的亞洲國家,，維生素C生產(chǎn)與消費(fèi)嚴(yán)重不平衡,。我國大部分維生素C依賴出口，而國內(nèi)消費(fèi)嚴(yán)重不足,，維生素C每年用量僅為4000t左右,，我國維生素C人均年用量不足4克，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于歐美發(fā)達(dá)國家的人均年用量60克—90克,，因而國內(nèi)維生素C市場潛力十分巨大,。如按歐美發(fā)達(dá)國家人均年用量的1/5計(jì)，國內(nèi)的需求量就有100%%的增長空間,。
■數(shù)字863
立項(xiàng)：
2000年,，華北制藥集團(tuán)投資由病毒基因工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)中心及河北維爾康公司對發(fā)酵法生產(chǎn)維生素C中的關(guān)鍵菌株———產(chǎn)酸菌進(jìn)行了全基因組序列測定，成立了項(xiàng)目組,。
2001年,，以華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)中心為研究主體聯(lián)合病毒基因工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室得到國家“863”的支持，題目為“維生素C生產(chǎn)菌株功能基因分析與工程菌株改造”,。
第一個(gè)：
國內(nèi)第一個(gè)破譯工業(yè)微生物生產(chǎn)菌株基因組序列,。
成果：
在863計(jì)劃的支持下，華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)中心與病毒基因工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合攻關(guān),，選擇VC生產(chǎn)中的產(chǎn)酸菌為突破口,，通過對其基因組序列的測定，結(jié)合蛋白質(zhì)組分析，率先在中國的維生素C生產(chǎn)菌種中找到了一系列與VC生產(chǎn)的重要中間體2-酮基-L-古龍酸代謝相關(guān)的關(guān)鍵酶基因并申請了國際專利,。通過對已發(fā)現(xiàn)的基因功能進(jìn)行研究,，對菌種選育及發(fā)酵工藝改進(jìn)起到了關(guān)鍵性的指導(dǎo)作用。
意義：
選擇維生素C生產(chǎn)菌株作為研究對象,，以微生物基因組研究為切入點(diǎn),，分析其遺傳背景及代謝途徑，并在此基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)菌種的改良及新生產(chǎn)工藝的開發(fā),，不僅對華北制藥集團(tuán)意義重大,，對整個(gè)工業(yè)微生物領(lǐng)域的研究同樣具有開創(chuàng)性的推動及示范作用。通過本項(xiàng)目的實(shí)施,，在維生素C產(chǎn)酸菌的研究方面已經(jīng)取得了許多階段性的成果,。
該項(xiàng)研究屬于源頭性創(chuàng)新，不僅可使我國在工業(yè)微生物基因組研究領(lǐng)域占有一席之地,，而且將使國內(nèi)維生素C生產(chǎn)菌株以及工藝的研究處于世界領(lǐng)先水平,使此項(xiàng)研究成為現(xiàn)代生物技術(shù)改造傳統(tǒng)工藝的又一范例,。
