最近Nature發(fā)表一篇文章,，名為“Therapies for rare diseases： therapeutic modalities,， progress and challenges ahead”,。文章表明，盡管罕見(jiàn)病的研究方面取得了重大進(jìn)展,，但大多數(shù)罕見(jiàn)病仍缺乏經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的治療方法,，因此該文章提供了解其分子基礎(chǔ)的工具,，和監(jiān)管和經(jīng)濟(jì)激勵(lì)措施來(lái)促進(jìn)特定療法的發(fā)展,。文章中提到，解決問(wèn)題的關(guān)鍵是選擇最佳治療方式,，以將罕見(jiàn)病的知識(shí)進(jìn)展轉(zhuǎn)化為潛在藥物,。另外，文章討論了罕見(jiàn)病的主要治療方式的技術(shù)基礎(chǔ)和適用性,，包括小分子,，單克隆抗體，蛋白質(zhì)替代療法,，寡核苷酸以及基因和細(xì)胞療法,，以及藥物的重新用途。

　　盡管從定義上說(shuō),，罕見(jiàn)病只會(huì)影響少數(shù)患者,，但據(jù)估計(jì)，全球共有約3.5億罕見(jiàn)病患者,，是艾滋病和癌癥患者總數(shù)的兩倍多,。過(guò)去的幾十年中，監(jiān)管和經(jīng)濟(jì)的激勵(lì)和支持極大促進(jìn)了罕見(jiàn)病療法的發(fā)展,，但目前仍有約7,，000種罕見(jiàn)病缺乏特定的治療方法。

　　科學(xué)與罕見(jiàn)病治療方法之間的差距

　　很多傳統(tǒng)的藥企行業(yè)一直專(zhuān)注于小分子藥物,，但是分子生物學(xué)的進(jìn)步和對(duì)人類(lèi)基因組的了解擴(kuò)大了發(fā)現(xiàn)藥物的工具箱,。最開(kāi)始是基于蛋白質(zhì)的治療劑（蛋白質(zhì)，肽和抗體）,，而最近則是反義寡核苷酸（ASO）,、小型干擾RNA（siRNA）、基因和細(xì)胞療法,。這些治療方式針對(duì)疾病分子機(jī)制和有效到達(dá)某些細(xì)胞區(qū)室的能力不同,?；诘鞍踪|(zhì)的療法可調(diào)節(jié)細(xì)胞外靶點(diǎn)并替代功能障礙的循環(huán)蛋白，而ASO,，siRNA和基因與細(xì)胞療法則拓寬了可藥物治療的靶點(diǎn)空間,，使其涵蓋了難以用小分子和蛋白質(zhì)解決的靶點(diǎn)和機(jī)制，例如轉(zhuǎn)錄因子靶標(biāo)和功能異常的細(xì)胞內(nèi)蛋白的補(bǔ)償,?？傊@些治療方式可廣泛覆蓋靶標(biāo)和機(jī)制,，可通過(guò)將諸如小分子與抗體結(jié)合的方式組合起來(lái)的方式擴(kuò)大目標(biāo)和機(jī)制,。

　　治療方式：特征和監(jiān)管批準(zhǔn)數(shù)據(jù)

　　小分子

　　小分子通常是最公認(rèn)的疾病藥物平臺(tái)，由于其給藥途徑的種類(lèi)多,、劑量受控,、穩(wěn)定性好、合成規(guī)模和成本較低,，作為治療劑極具吸引力,。但是小分子藥物進(jìn)展正在放緩，新的篩選技術(shù)與合成化學(xué),、計(jì)算篩選和結(jié)構(gòu)生物學(xué)率正在加快新的生物活性分子的發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì),。

　　人類(lèi)基因組中估計(jì)有3，000種與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì),，目前批準(zhǔn)的靶向藥物只有不到700種,。因此，未被研究的基因還有巨大的潛力作為藥物靶標(biāo)被擴(kuò)展,。此外,，即使突變基因產(chǎn)物可能不是可治療的靶標(biāo)，通過(guò)相關(guān)途徑的分析也可以確定適合小分子干預(yù)的靶標(biāo),。

　　小分子始終處于藥物開(kāi)發(fā)的前沿,，因?yàn)樗鼈兛梢园邢蚨喾N組織、以合理的成本進(jìn)行生產(chǎn),，并且可擴(kuò)展制造規(guī)模,。對(duì)于罕見(jiàn)病，如果致病分子靶標(biāo)屬于對(duì)小分子（例如G蛋白偶聯(lián)受體或激酶）具有確定性和易處理性,，那么與新興藥物相比,，該平臺(tái)的大量科學(xué)、臨床和監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)也可能是一個(gè)優(yōu)勢(shì)平臺(tái),。此外,，通過(guò)未知的新機(jī)制進(jìn)行表型篩選以鑒定具有所需治療作用的分子潛力，對(duì)于病因不清楚或病因多的罕見(jiàn)疾病也可能是一個(gè)優(yōu)勢(shì),。

　　抗體療法

　　第一種治療性單克隆抗體（mAb）muronomab-CD3在1986年被批準(zhǔn)用于器官異體移植排斥反應(yīng),。從那時(shí)起,，這類(lèi)產(chǎn)品穩(wěn)步增長(zhǎng)，以至于治療性單克隆抗體（以及與抗體相關(guān)的產(chǎn)品,，例如Fc融合蛋白,，抗體片段和抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC））成為治療單抗的主要產(chǎn)品類(lèi)別。對(duì)于多種疾病來(lái)說(shuō),，尤其是癌癥和免疫疾病,，抗體通過(guò)調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，將細(xì)胞或蛋白質(zhì)募集到特定位點(diǎn),，傳遞細(xì)胞毒素或中和或調(diào)節(jié)循環(huán)因子來(lái)發(fā)揮作用,。

　　目前，基于mAb的治療方法在腫瘤學(xué)領(lǐng)域以外被批準(zhǔn)用于罕見(jiàn)病的數(shù)量有限,，但是針對(duì)疾病相關(guān)蛋白高度特異性靶向的平臺(tái)潛力已開(kāi)始展現(xiàn),。

　　蛋白質(zhì)替代療法

　　盡管mAb平臺(tái)很適合開(kāi)發(fā)與特定蛋白質(zhì)功能相關(guān)的罕見(jiàn)病療法，但另一種生物學(xué)平臺(tái)（蛋白質(zhì)替代療法）長(zhǎng)期以來(lái)一直是治療與罕見(jiàn)病有關(guān)的特定蛋白質(zhì)功能喪失,。其中一個(gè)典型的例子,，是治療患有A型血友病給予因子VIII,，治療患有B型血友病的患者給予因子IX,。在過(guò)去的幾十年中，該領(lǐng)域進(jìn)行了重大的創(chuàng)新,，從血漿衍生產(chǎn)品到重組蛋白,，再到具有出色治療特性（包括修飾，例如聚乙二醇化）的重組工程蛋白等最新進(jìn)展,。最近,，研究人員對(duì)這些發(fā)展進(jìn)行了全面的評(píng)估，并重點(diǎn)介紹一種廣泛的策略——酶替代療法(ERT),，即對(duì)于引起酶缺失或缺陷的疾病可以通過(guò)置換外源提供的酶來(lái)處理,，或者通過(guò)重組技術(shù)從人或動(dòng)物組織中純化或產(chǎn)生酶。

　　目前為止,，酶替代療法(ERT)開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)一直是針對(duì)各種溶酶體貯積癥(LSD)的,，溶酶體貯積癥(LSD)是造成酶缺失或溶酶體中酶錯(cuò)誤的一種遺傳疾病。LSD是漸進(jìn)性的,，并且最終通常致命,。盡管其特征是一系列的臨床表現(xiàn)，但是疾病進(jìn)展速度可變,，并且從胎兒時(shí)期開(kāi)始,。1980年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的布雷迪及其同事通過(guò)證明從胎盤(pán)中純化的葡糖腦苷脂酶可用于治療戈謝病,，為ERT治療LSD提供了原理性證據(jù),。純化的人胎盤(pán)葡萄糖腦苷脂酶由Genzyme進(jìn)一步開(kāi)發(fā),，并于1991年首次被FDA批準(zhǔn)為商業(yè)ERT。出于安全和供應(yīng)的原因,，Genzyme開(kāi)發(fā)了一種葡萄糖腦苷脂酶的重組形式,，并于1994年被FDA首次批準(zhǔn)。

　　專(zhuān)家認(rèn)為,，LSD的出現(xiàn)有可能治療患者,，并挽救他們的生命。迄今為止,，研究人員已針對(duì)全球11種不同的LSD（包括FDA批準(zhǔn)的10種,，EMA批準(zhǔn)的9種）開(kāi)發(fā)了重組ERT，并批準(zhǔn)了包括Gaucher病,、Fabry病,、Hurler-Scheie病（也稱(chēng)為I型粘多糖貯積癥MPSI）,、亨特?。∕PS II）、龐貝病,、馬羅地拉米?。∕PS VI）、溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥（Wolman?。?、巴滕病（2型神經(jīng)性類(lèi)脂褐藻?。?、莫基奧A綜合征（MPS IVA）以及最近的Sly疾病（MPS VII）和α-甘露糖苷病,。