潤寶醫(yī)療網(wǎng)1月8日訊 1月7日，《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）的通告》（2020年第1號）掛網(wǎng)（下稱《指導原則》）,。去年5月,，國家藥監(jiān)局曾發(fā)布《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮（征求意見稿）》（下稱《意見稿》），經(jīng)過數(shù)月廣泛征求意見,，最終形成《指導原則》,。 對比發(fā)現(xiàn)，在最受業(yè)界關(guān)注的應(yīng)用范圍上,，也就是真實世界證據(jù)（RWE）支持藥物研發(fā)和監(jiān)管決策方面,，從之前《意見稿》所規(guī)定的罕見病治療藥物、修訂適應(yīng)癥或聯(lián)合用藥范圍,、上市后藥物的再評價,、我國特有現(xiàn)象——中藥醫(yī)院制劑的臨床研發(fā)、指導臨床研究設(shè)計,、精準定位目標人群的六種情形,，修訂為適用于：新藥注冊上市提供有效性和安全性證據(jù)、為已上市藥物的說明書變更提供證據(jù),、為藥物上市后要求或再評價提供證據(jù),、名老中醫(yī)經(jīng)驗方和中藥醫(yī)療機構(gòu)制劑的人用經(jīng)驗總結(jié)與臨床研發(fā)，以及指導臨床研究設(shè)計,、精準定位目標人群等范圍,。 明確RWE適用范圍 近年來,，隨著一系列改革措施推進落實，藥物研發(fā)快速發(fā)展,，新藥加速上市,，同時對藥物研發(fā)工作的質(zhì)量和效率提出了更高的要求。如何利用真實世界證據(jù)評價藥物的有效性和安全性,，成為國內(nèi)外藥物研發(fā)和監(jiān)管決策中日益關(guān)注的熱點問題,。 其中，真實世界證據(jù)的適用范圍有待明確,。真實世界證據(jù)與傳統(tǒng)隨機對照臨床試驗（RCT）提供的證據(jù)均可以是藥物監(jiān)管決策證據(jù)的組成部分，支持監(jiān)管決策形成綜合,、完整而嚴謹?shù)淖C據(jù)鏈,，從而提高藥物研發(fā)和監(jiān)管的科學性和效率。因此,，需要根據(jù)藥物研發(fā)和監(jiān)管的現(xiàn)實情況明確真實世界證據(jù)的適用范圍,，并能夠隨現(xiàn)實情況變化進行調(diào)整。 
支持藥物監(jiān)管決策的真實世界研究路徑（實線所示） 最新發(fā)布的《指導原則》主要包括了六個部分：真實世界研究的相關(guān)定義,、真實世界數(shù)據(jù)的來源和適用性,、真實世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策、真實世界研究的基本設(shè)計,、真實世界證據(jù)的評價與審評機構(gòu)的溝通交流,。 在真實世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策的應(yīng)用范圍上，《指導原則》在《意見稿》規(guī)定的適用情形的基礎(chǔ)上進行了調(diào)整,，應(yīng)用范圍主要包括： 一,、為新藥注冊上市提供有效性和安全性的證據(jù) 根據(jù)不同疾病的特征、治療手段的可及性,、目標人群,、治療效果和其它與臨床研究相關(guān)的因素等，可以通過真實世界研究獲得藥物的效果和安全性信息,，為新藥注冊上市提供支持性證據(jù),。 常見的為新藥注冊上市提供有效性和安全性證據(jù)的真實世界研究有：使用真實世界數(shù)據(jù)獲得的結(jié)局或安全性數(shù)據(jù)的隨機臨床試驗，包括PCT設(shè)計等,；以及針對某些缺乏有效治療措施的罕見病和危及生命的重大疾病,，而采用基于真實世界證據(jù)作為外部對照的單臂臨床試驗。 二,、為已上市藥物的說明書變更提供證據(jù) 對于已經(jīng)上市的藥物,，新增適應(yīng)癥通常情況下需要RCT支持。但當RCT不可行或非最優(yōu)的研究設(shè)計時,，采用實用臨床試驗（PCT）或觀察性研究等生成的真實世界證據(jù)支持新增適應(yīng)癥可能更具可行性和合理性,。在兒童用藥等領(lǐng)域,，利用真實世界證據(jù)支持適應(yīng)癥人群的擴大也是藥物監(jiān)管決策可能適用的情形之一?？偟膩碚f,，真實世界證據(jù)支持已上市藥物的說明書變更主要包括以下幾種情形： 1.增加或者修改適應(yīng)癥；2.改變劑量,、給藥方案或者用藥途徑,；3.增加新的適用人群；4.添加實效比較研究的結(jié)果,；5.增加安全性信息,；6.說明書的其它修改。 三,、為藥物上市后要求或再評價提供證據(jù) 基于RCT證據(jù)獲批的藥物,，通常由于病例數(shù)較少、研究時間較短,、試驗對象入組條件嚴格,、干預(yù)標準化等原因，存在安全性信息有限,、療效結(jié)論外推不確定,、用藥方案未必最優(yōu)、經(jīng)濟學效益缺乏等不足,，需要利用真實世界數(shù)據(jù)對藥物在真實醫(yī)療實踐中的效果,、安全性、使用情況,，以及經(jīng)濟學效益等方面進行更全面的評估,，并不斷根據(jù)真實世界證據(jù)做出決策調(diào)整。 四,、名老中醫(yī)經(jīng)驗方,、中藥醫(yī)療機構(gòu)制劑的人用經(jīng)驗總結(jié)與臨床研發(fā) 對于名老中醫(yī)經(jīng)驗方、中藥醫(yī)療機構(gòu)制劑等已有人用經(jīng)驗藥物的臨床研發(fā),，在處方固定,、生產(chǎn)工藝路線基本成型的基礎(chǔ)上，可嘗試將真實世界研究與隨機臨床試驗相結(jié)合,，探索臨床研發(fā)的新路徑,。 應(yīng)用真實世界證據(jù)支持已有人用經(jīng)驗中藥的臨床研發(fā)策略可以有多種，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點,、臨床應(yīng)用情況以及數(shù)據(jù)適用性等方面的考慮,，選擇不同的研發(fā)策略。例如可以探索將觀察性研究（包括回顧性和前瞻性）代替常規(guī)臨床研發(fā)中I期和/或II期臨床試驗,，用于初步探索臨床療效和安全性,；在觀察性研究的基礎(chǔ)上,，再通過RCT或PCT進一步確證已有人用經(jīng)驗中藥的有效性，為產(chǎn)品的注冊上市提供支持證據(jù),。如果經(jīng)過評價,，存在適用的高質(zhì)量真實世界數(shù)據(jù)，且通過設(shè)計良好的觀察性研究形成的真實世界證據(jù)科學充分,，也可與藥品監(jiān)管部門溝通,，申請直接作為支持產(chǎn)品上市的依據(jù)。 
已有人用經(jīng)驗中藥臨床研發(fā)的路徑之一 
已有人用經(jīng)驗中藥臨床研發(fā)的路徑之二 五,、真實世界證據(jù)用于監(jiān)管決策的其它應(yīng)用 1.指導臨床研究設(shè)計 利用真實世界證據(jù)指導臨床研究設(shè)計有著現(xiàn)實的用途,。真實世界證據(jù)可為入選和排除標準、樣本量估計的參數(shù),、非劣效界值的確定等提供有效的參考依據(jù),，有助于審評中對設(shè)計合理性的判斷。 2.精準定位目標人群 精準醫(yī)療旨在更好地預(yù)測藥物對特定人群（亞組）的治療獲益和風險,，基于真實世界數(shù)據(jù)的真實世界證據(jù)為精準醫(yī)療提供了可能。 除了上述應(yīng)用范圍,，《指導原則》亦明確真實世界證據(jù)應(yīng)用于支持藥物監(jiān)管決策,，涵蓋上市前臨床研發(fā)以及上市后再評價等多個環(huán)節(jié)，也不排除其它合理的應(yīng)用,。 RWE已在藥品審評中應(yīng)用 此外,，《指導原則》也在附件中列出了兩件真實世界證據(jù)應(yīng)用案例。 示例1：利用真實世界證據(jù)支持新增適應(yīng)癥 申辦方在某藥上市后發(fā)起一項通過真實世界數(shù)據(jù)評價其在中國女性中減少臨床骨質(zhì)疏松性骨折的有效性和安全性研究,。該研究遵循真實世界研究的良好實踐,，研究方案事先公開。真實世界數(shù)據(jù)來源具有良好的研究人群代表性,，樣本量達4萬余人,，該研究的主要終點通過病歷審查進行驗證，以傾向評分匹配作為主要分析方法,，同時使用逆概率加權(quán)法,、高維傾向評分調(diào)整等多種方法進行敏感性分析，并定量評估未測量到的混雜因素的影響,。該真實世界研究的結(jié)果與全球RCT研究相近,，并用不同數(shù)據(jù)來源、不同研究機構(gòu)的真實世界數(shù)據(jù)重現(xiàn)出該結(jié)果,。 示例2：利用真實世界證據(jù)支持擴大聯(lián)合用藥 貝伐珠單抗（Bevacizumab）是一種血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor,，VEGF）人源化單克隆抗體制劑，于2015年在中國獲批聯(lián)合化療（卡鉑與紫杉醇）用于不可切除的晚期,、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療,。真實世界中患者所聯(lián)合的化療方案并不局限于卡鉑與紫杉醇,，還包括培美曲塞聯(lián)合鉑類、吉西他濱聯(lián)合順鉑等,。2018年10月該藥獲批將治療方案擴展為聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案,，其中三項真實世界研究結(jié)果提供了強有力的支持證據(jù)。這三項研究回顧性分析了三家醫(yī)院的患者數(shù)據(jù),，均顯示在含鉑雙藥化療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗較單純化療顯著延長PFS和OS,，與全球人群數(shù)據(jù)具有一致性，并且未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題,。此外,，相關(guān)真實世界研究還提供了EGFR突變和腦轉(zhuǎn)移等不同患者亞組中的療效數(shù)據(jù)，從多角度證實了貝伐珠單抗聯(lián)合療法的有效性和安全性,。
支持藥物監(jiān)管決策的真實世界研究路徑（實線所示） 最新發(fā)布的《指導原則》主要包括了六個部分：真實世界研究的相關(guān)定義,、真實世界數(shù)據(jù)的來源和適用性,、真實世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策、真實世界研究的基本設(shè)計,、真實世界證據(jù)的評價與審評機構(gòu)的溝通交流,。 在真實世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策的應(yīng)用范圍上，《指導原則》在《意見稿》規(guī)定的適用情形的基礎(chǔ)上進行了調(diào)整,，應(yīng)用范圍主要包括： 一,、為新藥注冊上市提供有效性和安全性的證據(jù) 根據(jù)不同疾病的特征、治療手段的可及性,、目標人群,、治療效果和其它與臨床研究相關(guān)的因素等，可以通過真實世界研究獲得藥物的效果和安全性信息,，為新藥注冊上市提供支持性證據(jù),。 常見的為新藥注冊上市提供有效性和安全性證據(jù)的真實世界研究有：使用真實世界數(shù)據(jù)獲得的結(jié)局或安全性數(shù)據(jù)的隨機臨床試驗，包括PCT設(shè)計等,；以及針對某些缺乏有效治療措施的罕見病和危及生命的重大疾病,，而采用基于真實世界證據(jù)作為外部對照的單臂臨床試驗。 二,、為已上市藥物的說明書變更提供證據(jù) 對于已經(jīng)上市的藥物,，新增適應(yīng)癥通常情況下需要RCT支持。但當RCT不可行或非最優(yōu)的研究設(shè)計時,，采用實用臨床試驗（PCT）或觀察性研究等生成的真實世界證據(jù)支持新增適應(yīng)癥可能更具可行性和合理性,。在兒童用藥等領(lǐng)域,，利用真實世界證據(jù)支持適應(yīng)癥人群的擴大也是藥物監(jiān)管決策可能適用的情形之一?？偟膩碚f,，真實世界證據(jù)支持已上市藥物的說明書變更主要包括以下幾種情形： 1.增加或者修改適應(yīng)癥；2.改變劑量,、給藥方案或者用藥途徑,；3.增加新的適用人群；4.添加實效比較研究的結(jié)果,；5.增加安全性信息,；6.說明書的其它修改。 三,、為藥物上市后要求或再評價提供證據(jù) 基于RCT證據(jù)獲批的藥物,，通常由于病例數(shù)較少、研究時間較短,、試驗對象入組條件嚴格,、干預(yù)標準化等原因，存在安全性信息有限,、療效結(jié)論外推不確定,、用藥方案未必最優(yōu)、經(jīng)濟學效益缺乏等不足,，需要利用真實世界數(shù)據(jù)對藥物在真實醫(yī)療實踐中的效果,、安全性、使用情況,，以及經(jīng)濟學效益等方面進行更全面的評估,，并不斷根據(jù)真實世界證據(jù)做出決策調(diào)整。 四,、名老中醫(yī)經(jīng)驗方,、中藥醫(yī)療機構(gòu)制劑的人用經(jīng)驗總結(jié)與臨床研發(fā) 對于名老中醫(yī)經(jīng)驗方、中藥醫(yī)療機構(gòu)制劑等已有人用經(jīng)驗藥物的臨床研發(fā),，在處方固定,、生產(chǎn)工藝路線基本成型的基礎(chǔ)上，可嘗試將真實世界研究與隨機臨床試驗相結(jié)合,，探索臨床研發(fā)的新路徑,。 應(yīng)用真實世界證據(jù)支持已有人用經(jīng)驗中藥的臨床研發(fā)策略可以有多種，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點,、臨床應(yīng)用情況以及數(shù)據(jù)適用性等方面的考慮,，選擇不同的研發(fā)策略。例如可以探索將觀察性研究（包括回顧性和前瞻性）代替常規(guī)臨床研發(fā)中I期和/或II期臨床試驗,，用于初步探索臨床療效和安全性,；在觀察性研究的基礎(chǔ)上,，再通過RCT或PCT進一步確證已有人用經(jīng)驗中藥的有效性，為產(chǎn)品的注冊上市提供支持證據(jù),。如果經(jīng)過評價,，存在適用的高質(zhì)量真實世界數(shù)據(jù)，且通過設(shè)計良好的觀察性研究形成的真實世界證據(jù)科學充分,，也可與藥品監(jiān)管部門溝通,，申請直接作為支持產(chǎn)品上市的依據(jù)。 已有人用經(jīng)驗中藥臨床研發(fā)的路徑之一 已有人用經(jīng)驗中藥臨床研發(fā)的路徑之二 五,、真實世界證據(jù)用于監(jiān)管決策的其它應(yīng)用 1.指導臨床研究設(shè)計 利用真實世界證據(jù)指導臨床研究設(shè)計有著現(xiàn)實的用途,。真實世界證據(jù)可為入選和排除標準、樣本量估計的參數(shù),、非劣效界值的確定等提供有效的參考依據(jù),，有助于審評中對設(shè)計合理性的判斷。 2.精準定位目標人群 精準醫(yī)療旨在更好地預(yù)測藥物對特定人群（亞組）的治療獲益和風險,，基于真實世界數(shù)據(jù)的真實世界證據(jù)為精準醫(yī)療提供了可能。 除了上述應(yīng)用范圍,，《指導原則》亦明確真實世界證據(jù)應(yīng)用于支持藥物監(jiān)管決策,，涵蓋上市前臨床研發(fā)以及上市后再評價等多個環(huán)節(jié)，也不排除其它合理的應(yīng)用,。 RWE已在藥品審評中應(yīng)用 此外,，《指導原則》也在附件中列出了兩件真實世界證據(jù)應(yīng)用案例。 示例1：利用真實世界證據(jù)支持新增適應(yīng)癥 申辦方在某藥上市后發(fā)起一項通過真實世界數(shù)據(jù)評價其在中國女性中減少臨床骨質(zhì)疏松性骨折的有效性和安全性研究,。該研究遵循真實世界研究的良好實踐,，研究方案事先公開。真實世界數(shù)據(jù)來源具有良好的研究人群代表性,，樣本量達4萬余人,，該研究的主要終點通過病歷審查進行驗證，以傾向評分匹配作為主要分析方法,，同時使用逆概率加權(quán)法,、高維傾向評分調(diào)整等多種方法進行敏感性分析，并定量評估未測量到的混雜因素的影響,。該真實世界研究的結(jié)果與全球RCT研究相近,，并用不同數(shù)據(jù)來源、不同研究機構(gòu)的真實世界數(shù)據(jù)重現(xiàn)出該結(jié)果,。 示例2：利用真實世界證據(jù)支持擴大聯(lián)合用藥 貝伐珠單抗（Bevacizumab）是一種血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor,，VEGF）人源化單克隆抗體制劑，于2015年在中國獲批聯(lián)合化療（卡鉑與紫杉醇）用于不可切除的晚期,、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療,。真實世界中患者所聯(lián)合的化療方案并不局限于卡鉑與紫杉醇,，還包括培美曲塞聯(lián)合鉑類、吉西他濱聯(lián)合順鉑等,。2018年10月該藥獲批將治療方案擴展為聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案,，其中三項真實世界研究結(jié)果提供了強有力的支持證據(jù)。這三項研究回顧性分析了三家醫(yī)院的患者數(shù)據(jù),，均顯示在含鉑雙藥化療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗較單純化療顯著延長PFS和OS,，與全球人群數(shù)據(jù)具有一致性，并且未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題,。此外,，相關(guān)真實世界研究還提供了EGFR突變和腦轉(zhuǎn)移等不同患者亞組中的療效數(shù)據(jù)，從多角度證實了貝伐珠單抗聯(lián)合療法的有效性和安全性,。
