潤(rùn)寶醫(yī)療網(wǎng)1月9日訊 1月7日,，國(guó)家藥監(jiān)局正式發(fā)布了《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》,。其中，主要包括真實(shí)世界研究的相關(guān)定義,、真實(shí)世界數(shù)據(jù)的來(lái)源和適用性,、真實(shí)世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策,、真實(shí)世界研究的基本設(shè)計(jì)、真實(shí)世界證據(jù)的評(píng)價(jià),、與審評(píng)機(jī)構(gòu)的溝通交流六個(gè)部分,，并附有相關(guān)的詞匯表、示例,、常用統(tǒng)計(jì)分析方法和中英文詞匯對(duì)照四個(gè)附件,。 在2016年12月7日美國(guó)國(guó)會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)的《21世紀(jì)治愈法案》中，“真實(shí)世界證據(jù)”（Real World Evidence,， RWE）被明確定義為：“從隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Clinical Trials,， RCT）以外的其它來(lái)源獲取的關(guān)于用藥方式、藥物潛在獲益或者安全性方面的數(shù)據(jù)”,。 真實(shí)世界證據(jù)與臨床試驗(yàn)證據(jù)的根本區(qū)別在于獲取數(shù)據(jù)的場(chǎng)景不一樣：前者源于實(shí)際醫(yī)療場(chǎng)地或家庭社區(qū)等真實(shí)場(chǎng)景,，而后者則來(lái)自嚴(yán)格受控的科研場(chǎng)景。為了避免對(duì)這個(gè)新概念的誤讀,，F(xiàn)DA專家特別強(qiáng)調(diào),，“二者間的區(qū)別不應(yīng)該建立在是否存在有計(jì)劃的干預(yù)實(shí)驗(yàn)以及是否采用了隨機(jī)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)這兩種情況之上” 。 也就是說(shuō),，真實(shí)世界證據(jù)仍然可以涉及到干預(yù)實(shí)驗(yàn)和隨機(jī)化試驗(yàn)設(shè)計(jì),。而研究者通過(guò)真實(shí)世界研究獲取的數(shù)據(jù)則被稱為“真實(shí)世界數(shù)據(jù)”（Real World Data， RWD）,。 中國(guó)早在2000年初就已意識(shí)到RWD和RWE對(duì)于傳統(tǒng)新藥研發(fā)的臨床評(píng)價(jià)體系是有益的補(bǔ)充和促進(jìn),。2010年，真實(shí)世界研究第一次出現(xiàn)在中藥的干預(yù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)中,。近兩年,，中國(guó)政府積極致力于構(gòu)建監(jiān)管和技術(shù)層面的體系，為完善中國(guó)藥物主動(dòng)警戒系統(tǒng)及構(gòu)建衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估框架做出諸多努力,。 為進(jìn)一步規(guī)范相關(guān)工作,，促進(jìn)藥物研發(fā)工作質(zhì)量和效率的提升，國(guó)家藥監(jiān)局相關(guān)部門(mén)組織學(xué)術(shù)界,、制藥工業(yè)界以及相關(guān)機(jī)構(gòu)代表等組成課題組,，于2018年11月啟動(dòng)了該指導(dǎo)原則的起草工作。在借鑒國(guó)外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)相關(guān)工作框架和技術(shù)要求的基礎(chǔ)上,，結(jié)合國(guó)內(nèi)研發(fā)實(shí)際,，梳理、研究和提煉了利用真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)和評(píng)價(jià)的一般原則和基本技術(shù)要求,，形成了指導(dǎo)原則初稿,。經(jīng)數(shù)次研討后，形成《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮（征求意見(jiàn)稿）》，于2019年5-8月廣泛征求意見(jiàn),。CDE組織對(duì)相關(guān)意見(jiàn)進(jìn)行了匯總分析,，進(jìn)一步聽(tīng)取了工業(yè)界和臨床專家等各有關(guān)方的意見(jiàn)，并再次組織召開(kāi)專家定稿會(huì)和內(nèi)部研討,，最終形成了《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》,。 真實(shí)世界研究的相關(guān)定義 CDE將真實(shí)世界研究定義為：對(duì)預(yù)設(shè)的臨床問(wèn)題，在真實(shí)世界環(huán)境下收集與研究對(duì)象健康有關(guān)的數(shù)據(jù)（真實(shí)世界數(shù)據(jù)）或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù),，通過(guò)分析,，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)（真實(shí)世界證據(jù)）的研究過(guò)程。 其中來(lái)源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)為真實(shí)世界數(shù)據(jù),。而并非所有的真實(shí)世界數(shù)據(jù)經(jīng)分析后都能成為真實(shí)世界證據(jù),，只有滿足適用性的真實(shí)世界數(shù)據(jù)才有可能產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)。 
真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的適用范圍 真實(shí)世界證據(jù)應(yīng)用于支持藥物監(jiān)管決策,，涵蓋上市前臨床研發(fā)以及上市后再評(píng)價(jià)等多個(gè)環(huán)節(jié),。例如，為新產(chǎn)品批準(zhǔn)上市提供有效性或安全性的證據(jù),；為已獲批產(chǎn)品修改說(shuō)明書(shū)提供證據(jù),，包括增加或修改適應(yīng)癥，改變劑量,、給藥方案或給藥途徑,，增加新適用人群，增加實(shí)效比較信息,，增加安全性信息等,；作為上市后要求的一部分支持監(jiān)管決策的證據(jù)等。 1,、為新藥注冊(cè)上市提供有效性和安全性的證據(jù) 根據(jù)不同疾病的特征,、治療手段的可及性、目標(biāo)人群,、治療效果和其它與臨床研究相關(guān)的因素等,，可以通過(guò)真實(shí)世界研究獲得藥物的效果和安全性信息，為新藥注冊(cè)上市提供支持性證據(jù),。 常見(jiàn)的為新藥注冊(cè)上市提供有效性和安全性證據(jù)的真實(shí)世界研究有：使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)獲得的結(jié)局或安全性數(shù)據(jù)的隨機(jī)臨床試驗(yàn),，包括PCT設(shè)計(jì)等；以及針對(duì)某些缺乏有效治療措施的罕見(jiàn)病和危及生命的重大疾病,，而采用基于真實(shí)世界證據(jù)作為外部對(duì)照的單臂臨床試驗(yàn),。 2、為已上市藥物的說(shuō)明書(shū)變更提供證據(jù) 對(duì)于已經(jīng)上市的藥物,，新增適應(yīng)癥通常情況下需要RCT支持。但當(dāng)RCT不可行或非最優(yōu)的研究設(shè)計(jì)時(shí),，采用PCT或觀察性研究等生成的真實(shí)世界證據(jù)支持新增適應(yīng)癥可能更具可行性和合理性,。 在兒童用藥等領(lǐng)域,，利用真實(shí)世界證據(jù)支持適應(yīng)癥人群的擴(kuò)大也是藥物監(jiān)管決策可能適用的情形之一。 總的來(lái)說(shuō),，真實(shí)世界證據(jù)支持已上市藥物的說(shuō)明書(shū)變更主要包括以下幾種情形： 1.增加或者修改適應(yīng)癥,； 2.改變劑量、給藥方案或者用藥途徑,； 3.增加新的適用人群,； 4.添加實(shí)效比較研究的結(jié)果； 5.增加安全性信息,； 6.說(shuō)明書(shū)的其它修改,。 去年4月4日，輝瑞公司的乳腺癌藥物Ibrance獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于男性乳腺癌,，這項(xiàng)批準(zhǔn)就并不依賴于臨床研究,，而是依靠詳細(xì)說(shuō)明該藥實(shí)際使用情況的電子健康記錄（electronic health records，EHRs）和上市后報(bào)告中獲得的真實(shí)世界數(shù)據(jù),。這個(gè)例子很好的說(shuō)明了真實(shí)世界數(shù)據(jù)在支持適應(yīng)癥擴(kuò)展方面的潛力,。 3、為藥物上市后要求或再評(píng)價(jià)提供證據(jù) 基于RCT證據(jù)獲批的藥物,，通常由于病例數(shù)較少,、研究時(shí)間較短、試驗(yàn)對(duì)象入組條件嚴(yán)格,、干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)化等原因,，存在安全性信息有限、療效結(jié)論外推不確定,、用藥方案未必最優(yōu),、經(jīng)濟(jì)學(xué)效益缺乏等不足，需要利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)對(duì)藥物在真實(shí)醫(yī)療實(shí)踐中的效果,、安全性,、使用情況，以及經(jīng)濟(jì)學(xué)效益等方面進(jìn)行更全面的評(píng)估,，并不斷根據(jù)真實(shí)世界證據(jù)做出決策調(diào)整,。 4、名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方,、中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)與臨床研發(fā) 對(duì)于名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方,、中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑等已有人用經(jīng)驗(yàn)藥物的臨床研發(fā)，在處方固定,、生產(chǎn)工藝路線基本成型的基礎(chǔ)上,，可嘗試將真實(shí)世界研究與隨機(jī)臨床試驗(yàn)相結(jié)合，探索臨床研發(fā)的新路徑。 應(yīng)用真實(shí)世界證據(jù)支持已有人用經(jīng)驗(yàn)中藥的臨床研發(fā)策略可以有多種,，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn),、臨床應(yīng)用情況以及數(shù)據(jù)適用性等方面的考慮，選擇不同的研發(fā)策略,。例如可以探索將觀察性研究（包括回顧性和前瞻性）代替常規(guī)臨床研發(fā)中I期和/或II期臨床試驗(yàn),，用于初步探索臨床療效和安全性；在觀察性研究的基礎(chǔ)上,，再通過(guò)RCT或PCT進(jìn)一步確證已有人用經(jīng)驗(yàn)中藥的有效性,，為產(chǎn)品的注冊(cè)上市提供支持證據(jù)。如果經(jīng)過(guò)評(píng)價(jià),，存在適用的高質(zhì)量真實(shí)世界數(shù)據(jù),，且通過(guò)設(shè)計(jì)良好的觀察性研究形成的真實(shí)世界證據(jù)科學(xué)充分，也可與藥品監(jiān)管部門(mén)溝通,，申請(qǐng)直接作為支持產(chǎn)品上市的依據(jù),。 探索應(yīng)用真實(shí)世界證據(jù)支持中藥臨床研發(fā)的策略有主要兩種。 
其一是觀察性研究與RCT研究相結(jié)合的路徑,。 
其二為觀察性研究與PCT研究相結(jié)合的路徑,。 5、指導(dǎo)臨床研究設(shè)計(jì) 真實(shí)世界證據(jù),，包括疾病的自然史,、疾病在目標(biāo)人群的流行率、標(biāo)準(zhǔn)化治療的療效和有效性,、以及與療效和有效性有關(guān)的關(guān)鍵協(xié)變量在目標(biāo)人群中的分布和變化等等,，為下一階段的研究設(shè)計(jì)提供了依據(jù)。 6,、精準(zhǔn)定位目標(biāo)人群 利用人群隊(duì)列中的組學(xué)數(shù)據(jù),、公共基因庫(kù)信息，以及相關(guān)的臨床資料等真實(shí)世界數(shù)據(jù),，通過(guò)多種機(jī)器學(xué)習(xí)類的目標(biāo)靶向分析技術(shù)得到真實(shí)世界證據(jù),，可以支持靶向治療藥物的精確人群定位。 結(jié)語(yǔ) 真實(shí)世界研究是以臨床需求為導(dǎo)向的科學(xué)研究模式,，為藥企提供策略,，改善醫(yī)療服務(wù)，最大程度實(shí)現(xiàn)服務(wù)患者為目的,，將成為今后科研發(fā)展的必然趨勢(shì),。在科學(xué)認(rèn)識(shí)其價(jià)值的基礎(chǔ)上，要進(jìn)一步探索構(gòu)建基于真實(shí)世界證據(jù)的醫(yī)藥產(chǎn)品及衛(wèi)生政策科學(xué)決策體系,，促進(jìn)監(jiān)管部門(mén)與行業(yè)思想觀念,、立法和技術(shù)的提高,，從而更好保證醫(yī)療服務(wù)可及、安全,、有效,、經(jīng)濟(jì)。 真實(shí)世界研究有諸多優(yōu)點(diǎn)和用途：譬如對(duì)業(yè)界可鏈接不同來(lái)源廣泛的數(shù)據(jù),，根據(jù)龐大的數(shù)據(jù)樣本確定結(jié)果，更具參考價(jià)值,；降低開(kāi)發(fā)成本并提高臨床試驗(yàn)的效率,；防止錯(cuò)誤發(fā)生并加快上市時(shí)間；挖掘現(xiàn)有治療藥的新適應(yīng)癥,；確定新的市場(chǎng)和渴望得到治療的患者人群,。對(duì)醫(yī)務(wù)人員和醫(yī)療機(jī)構(gòu)有助于提高藥物個(gè)體化治療水平；更快應(yīng)對(duì)不良反應(yīng),。對(duì)足醫(yī)保機(jī)構(gòu)則有助于分析藥物的成本效益優(yōu)異,；為昂貴的新療法取舍。公眾自然也能由此獲得有用的信息,。 真實(shí)世界證據(jù)對(duì)未來(lái)健康醫(yī)療的推動(dòng)作用不可低估,。未來(lái)，真實(shí)世界證據(jù)不僅會(huì)在新藥的研發(fā)模式和審批,、監(jiān)管制度的改變上發(fā)揮出越來(lái)越大的作用,，而且在精確醫(yī)學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展和完善過(guò)程中也會(huì)發(fā)揮重要的作用。
真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的適用范圍 真實(shí)世界證據(jù)應(yīng)用于支持藥物監(jiān)管決策,，涵蓋上市前臨床研發(fā)以及上市后再評(píng)價(jià)等多個(gè)環(huán)節(jié),。例如，為新產(chǎn)品批準(zhǔn)上市提供有效性或安全性的證據(jù),；為已獲批產(chǎn)品修改說(shuō)明書(shū)提供證據(jù),，包括增加或修改適應(yīng)癥，改變劑量,、給藥方案或給藥途徑,，增加新適用人群，增加實(shí)效比較信息,，增加安全性信息等,；作為上市后要求的一部分支持監(jiān)管決策的證據(jù)等。 1,、為新藥注冊(cè)上市提供有效性和安全性的證據(jù) 根據(jù)不同疾病的特征,、治療手段的可及性、目標(biāo)人群,、治療效果和其它與臨床研究相關(guān)的因素等,，可以通過(guò)真實(shí)世界研究獲得藥物的效果和安全性信息，為新藥注冊(cè)上市提供支持性證據(jù),。 常見(jiàn)的為新藥注冊(cè)上市提供有效性和安全性證據(jù)的真實(shí)世界研究有：使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)獲得的結(jié)局或安全性數(shù)據(jù)的隨機(jī)臨床試驗(yàn),，包括PCT設(shè)計(jì)等；以及針對(duì)某些缺乏有效治療措施的罕見(jiàn)病和危及生命的重大疾病,，而采用基于真實(shí)世界證據(jù)作為外部對(duì)照的單臂臨床試驗(yàn),。 2、為已上市藥物的說(shuō)明書(shū)變更提供證據(jù) 對(duì)于已經(jīng)上市的藥物,，新增適應(yīng)癥通常情況下需要RCT支持。但當(dāng)RCT不可行或非最優(yōu)的研究設(shè)計(jì)時(shí),，采用PCT或觀察性研究等生成的真實(shí)世界證據(jù)支持新增適應(yīng)癥可能更具可行性和合理性,。 在兒童用藥等領(lǐng)域,，利用真實(shí)世界證據(jù)支持適應(yīng)癥人群的擴(kuò)大也是藥物監(jiān)管決策可能適用的情形之一。 總的來(lái)說(shuō),，真實(shí)世界證據(jù)支持已上市藥物的說(shuō)明書(shū)變更主要包括以下幾種情形： 1.增加或者修改適應(yīng)癥,； 2.改變劑量、給藥方案或者用藥途徑,； 3.增加新的適用人群,； 4.添加實(shí)效比較研究的結(jié)果； 5.增加安全性信息,； 6.說(shuō)明書(shū)的其它修改,。 去年4月4日，輝瑞公司的乳腺癌藥物Ibrance獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于男性乳腺癌,，這項(xiàng)批準(zhǔn)就并不依賴于臨床研究,，而是依靠詳細(xì)說(shuō)明該藥實(shí)際使用情況的電子健康記錄（electronic health records，EHRs）和上市后報(bào)告中獲得的真實(shí)世界數(shù)據(jù),。這個(gè)例子很好的說(shuō)明了真實(shí)世界數(shù)據(jù)在支持適應(yīng)癥擴(kuò)展方面的潛力,。 3、為藥物上市后要求或再評(píng)價(jià)提供證據(jù) 基于RCT證據(jù)獲批的藥物,，通常由于病例數(shù)較少,、研究時(shí)間較短、試驗(yàn)對(duì)象入組條件嚴(yán)格,、干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)化等原因,，存在安全性信息有限、療效結(jié)論外推不確定,、用藥方案未必最優(yōu),、經(jīng)濟(jì)學(xué)效益缺乏等不足，需要利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)對(duì)藥物在真實(shí)醫(yī)療實(shí)踐中的效果,、安全性,、使用情況，以及經(jīng)濟(jì)學(xué)效益等方面進(jìn)行更全面的評(píng)估,，并不斷根據(jù)真實(shí)世界證據(jù)做出決策調(diào)整,。 4、名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方,、中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)與臨床研發(fā) 對(duì)于名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方,、中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑等已有人用經(jīng)驗(yàn)藥物的臨床研發(fā)，在處方固定,、生產(chǎn)工藝路線基本成型的基礎(chǔ)上,，可嘗試將真實(shí)世界研究與隨機(jī)臨床試驗(yàn)相結(jié)合，探索臨床研發(fā)的新路徑。 應(yīng)用真實(shí)世界證據(jù)支持已有人用經(jīng)驗(yàn)中藥的臨床研發(fā)策略可以有多種,，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn),、臨床應(yīng)用情況以及數(shù)據(jù)適用性等方面的考慮，選擇不同的研發(fā)策略,。例如可以探索將觀察性研究（包括回顧性和前瞻性）代替常規(guī)臨床研發(fā)中I期和/或II期臨床試驗(yàn),，用于初步探索臨床療效和安全性；在觀察性研究的基礎(chǔ)上,，再通過(guò)RCT或PCT進(jìn)一步確證已有人用經(jīng)驗(yàn)中藥的有效性,，為產(chǎn)品的注冊(cè)上市提供支持證據(jù)。如果經(jīng)過(guò)評(píng)價(jià),，存在適用的高質(zhì)量真實(shí)世界數(shù)據(jù),，且通過(guò)設(shè)計(jì)良好的觀察性研究形成的真實(shí)世界證據(jù)科學(xué)充分，也可與藥品監(jiān)管部門(mén)溝通,，申請(qǐng)直接作為支持產(chǎn)品上市的依據(jù),。 探索應(yīng)用真實(shí)世界證據(jù)支持中藥臨床研發(fā)的策略有主要兩種。 其一是觀察性研究與RCT研究相結(jié)合的路徑,。 其二為觀察性研究與PCT研究相結(jié)合的路徑,。 5、指導(dǎo)臨床研究設(shè)計(jì) 真實(shí)世界證據(jù),，包括疾病的自然史,、疾病在目標(biāo)人群的流行率、標(biāo)準(zhǔn)化治療的療效和有效性,、以及與療效和有效性有關(guān)的關(guān)鍵協(xié)變量在目標(biāo)人群中的分布和變化等等,，為下一階段的研究設(shè)計(jì)提供了依據(jù)。 6,、精準(zhǔn)定位目標(biāo)人群 利用人群隊(duì)列中的組學(xué)數(shù)據(jù),、公共基因庫(kù)信息，以及相關(guān)的臨床資料等真實(shí)世界數(shù)據(jù),，通過(guò)多種機(jī)器學(xué)習(xí)類的目標(biāo)靶向分析技術(shù)得到真實(shí)世界證據(jù),，可以支持靶向治療藥物的精確人群定位。 結(jié)語(yǔ) 真實(shí)世界研究是以臨床需求為導(dǎo)向的科學(xué)研究模式,，為藥企提供策略,，改善醫(yī)療服務(wù)，最大程度實(shí)現(xiàn)服務(wù)患者為目的,，將成為今后科研發(fā)展的必然趨勢(shì),。在科學(xué)認(rèn)識(shí)其價(jià)值的基礎(chǔ)上，要進(jìn)一步探索構(gòu)建基于真實(shí)世界證據(jù)的醫(yī)藥產(chǎn)品及衛(wèi)生政策科學(xué)決策體系,，促進(jìn)監(jiān)管部門(mén)與行業(yè)思想觀念,、立法和技術(shù)的提高,，從而更好保證醫(yī)療服務(wù)可及、安全,、有效,、經(jīng)濟(jì)。 真實(shí)世界研究有諸多優(yōu)點(diǎn)和用途：譬如對(duì)業(yè)界可鏈接不同來(lái)源廣泛的數(shù)據(jù),，根據(jù)龐大的數(shù)據(jù)樣本確定結(jié)果，更具參考價(jià)值,；降低開(kāi)發(fā)成本并提高臨床試驗(yàn)的效率,；防止錯(cuò)誤發(fā)生并加快上市時(shí)間；挖掘現(xiàn)有治療藥的新適應(yīng)癥,；確定新的市場(chǎng)和渴望得到治療的患者人群,。對(duì)醫(yī)務(wù)人員和醫(yī)療機(jī)構(gòu)有助于提高藥物個(gè)體化治療水平；更快應(yīng)對(duì)不良反應(yīng),。對(duì)足醫(yī)保機(jī)構(gòu)則有助于分析藥物的成本效益優(yōu)異,；為昂貴的新療法取舍。公眾自然也能由此獲得有用的信息,。 真實(shí)世界證據(jù)對(duì)未來(lái)健康醫(yī)療的推動(dòng)作用不可低估,。未來(lái)，真實(shí)世界證據(jù)不僅會(huì)在新藥的研發(fā)模式和審批,、監(jiān)管制度的改變上發(fā)揮出越來(lái)越大的作用,，而且在精確醫(yī)學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展和完善過(guò)程中也會(huì)發(fā)揮重要的作用。
