在干細(xì)胞治療領(lǐng)域,，造血干細(xì)胞移植治療白血病已成為成熟技術(shù),。然而在研究者眼中，這一領(lǐng)域未解的謎團(tuán)仍然數(shù)不勝數(shù),。為此,，我國(guó)血液學(xué)領(lǐng)域唯一的實(shí)驗(yàn)血液學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室——中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所進(jìn)行了大大小小100多項(xiàng)研究，其中以“干細(xì)胞”,、“腫瘤/白血病”,、“微環(huán)境”為關(guān)鍵詞的幾項(xiàng)研究格外引人注目,，加上專(zhuān)家精選的國(guó)外同行的研究,，相信這樣的精彩會(huì)讓我們大開(kāi)眼界！
誘導(dǎo)多能干細(xì)胞記憶難消
國(guó)際著名干細(xì)胞專(zhuān)家Irving L. Weissman和G. Q. Daley在《Nature》上發(fā)表文章稱(chēng),，誘導(dǎo)的多潛能干細(xì)胞在表觀遺傳學(xué)上具有記憶,。
體細(xì)胞核移植和基于轉(zhuǎn)錄因子的重編程，都能將體細(xì)胞恢復(fù)到胚胎干細(xì)胞的狀態(tài),，并形成全身各組織的多潛能性干細(xì)胞,。這兩種不同的重編程方法通過(guò)不同的機(jī)制和動(dòng)力學(xué)重新設(shè)定基因組甲基化的水平（影響基因表達(dá)的DNA表觀遺傳修飾）。由此,，研究者認(rèn)為這兩種方法形成的多潛能干細(xì)胞可能具有不同的特性,。在這篇文章中,，他們發(fā)現(xiàn)基于轉(zhuǎn)錄因子的成體小鼠組織產(chǎn)生的多潛能干細(xì)胞，在傳代次數(shù)少的情況下保留原有組織殘存的DNA甲基化特性,，這促使他們更偏向于向供體細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞系進(jìn)行分化,，因此限制了細(xì)胞向其他方向分化的命運(yùn)。這種對(duì)供體組織殘存的表觀遺傳學(xué)記憶效應(yīng)在分化過(guò)程,、重編程過(guò)程或是通過(guò)針對(duì)誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞（iPS）染色體修飾的藥物都可以重新恢復(fù),。然而通過(guò)核移植形成的多潛能干細(xì)胞與iPS卻十分不同。與iPS相比,，通過(guò)核移植形成的多潛能干細(xì)胞無(wú)論在分化過(guò)程中還是甲基化過(guò)程中都更貼近于胚胎干細(xì)胞,。
點(diǎn)評(píng)：由于可能會(huì)提供針對(duì)個(gè)人的干細(xì)胞治療方法，因此將成體細(xì)胞誘導(dǎo)成多潛能性干細(xì)胞被認(rèn)為是再生醫(yī)學(xué)的一個(gè)重大突破,。然而,，這篇文章證實(shí)了iPS細(xì)胞對(duì)原有組織保留了記憶功能，這一功能可能影響到iPS細(xì)胞在疾病模型或治療模型分化方向的應(yīng)用,，同時(shí)也提示iPS細(xì)胞可能更容易向來(lái)源組織分化,。這項(xiàng)研究表明我們對(duì)干細(xì)胞表觀遺傳學(xué)差異的認(rèn)識(shí)仍然有限，而重編程方法有待進(jìn)一步改進(jìn),。 （劉延風(fēng)）
腫瘤微環(huán)境改變正常造血干細(xì)胞
干細(xì)胞是具有自我復(fù)制和多向分化潛能的細(xì)胞,，是組織器官的起源與再生細(xì)胞，其研究已成為目前生物醫(yī)學(xué)最受關(guān)注的熱門(mén)研究領(lǐng)域,。
在白血病發(fā)病過(guò)程中,，白血病細(xì)胞惡性克隆逐步確立，同時(shí)正常造血功能逐漸喪失,。我們與世界先進(jìn)實(shí)驗(yàn)室同步從細(xì)胞,、分子水平研究白血病發(fā)病過(guò)程中白血病微環(huán)境對(duì)正常造血干細(xì)胞的影響。
我們的結(jié)果闡明在Notch1誘導(dǎo)的小鼠淋巴細(xì)胞白血病發(fā)病過(guò)程中,，正常干,、祖細(xì)胞在動(dòng)力學(xué)和功能方面發(fā)生了重大改變，白血病環(huán)境對(duì)造血干,、祖細(xì)胞的影響是不同的,。正常造血干細(xì)胞在白血病環(huán)境下處于靜止?fàn)顟B(tài)，但二次移植后造血重建能力卻更強(qiáng),；正常造血祖細(xì)胞在白血病環(huán)境下快速增殖直至衰竭,。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，白血病環(huán)境下的造血干細(xì)胞多種基因表達(dá)水平發(fā)生了改變,。這些結(jié)果說(shuō)明,，在白血病環(huán)境下造血干細(xì)胞的功能受到可逆性抑制，該研究為探索白血病的發(fā)病機(jī)制和過(guò)程，進(jìn)而為研究腫瘤微環(huán)境在腫瘤發(fā)生,、發(fā)展中的作用提供了有益的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ),。
點(diǎn)評(píng)：腫瘤發(fā)展過(guò)程中逐漸形成有利于腫瘤細(xì)胞生存的微環(huán)境，即腫瘤微環(huán)境,，它與正常細(xì)胞間的相互作用在腫瘤的發(fā)展中起著十分重要的作用,。探索白血病微環(huán)境對(duì)正常造血干細(xì)胞的作用機(jī)制，不僅可從正常干細(xì)胞角度闡明白血病發(fā)展規(guī)律,，為白血病的控制,、治療提供重要的理論依據(jù)，而且也為其他腫瘤的診斷,、治療研究提供了必要的方法和有益的借鑒,。該項(xiàng)成果發(fā)表在國(guó)際權(quán)威刊物《Blood》上。（鄭國(guó)光）
遺傳學(xué)打擊誘發(fā)白血病
在細(xì)胞的生命周期中經(jīng)常受到DNA損傷,，輕度的損傷可以被修復(fù),，但是重度廣泛的損傷則有致癌的危險(xiǎn)。因此生物體需要清除危及生命的細(xì)胞,，這個(gè)過(guò)程通常由細(xì)胞的凋亡程序來(lái)調(diào)控,，這種細(xì)胞命運(yùn)的抉擇則依賴(lài)于p53。
我所研究人員發(fā)現(xiàn),，iASPP是一種p53結(jié)合蛋白,，抑制p53對(duì)其靶基因Bax和p21的轉(zhuǎn)錄激活。iASPP在急性白血病的表達(dá)中升高,，使用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體將iASPP轉(zhuǎn)導(dǎo)入小鼠骨髓細(xì)胞,，回輸給小鼠，可以引起白血病的發(fā)生,。為進(jìn)一步闡明iASPP引發(fā)白血病的機(jī)制,，我們建立了iASPP轉(zhuǎn)基因小鼠，發(fā)現(xiàn)iASPP可使造血干細(xì)胞數(shù)量增加,，凋亡減少,。但是，iASPP同時(shí)可使造血干細(xì)胞累積的DNA損傷顯著增多,。目前,，人們正在研究iASPP的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。
點(diǎn)評(píng)：白血病細(xì)胞來(lái)源于造血細(xì)胞,，造血細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘籽〖?xì)胞是一個(gè)多步驟的過(guò)程,，至少經(jīng)歷了兩次遺傳學(xué)打擊,，使造血細(xì)胞分化發(fā)育受阻,，增殖能力提高，凋亡減少。對(duì)白血病發(fā)生中遺傳學(xué)打擊事件的研究可以認(rèn)識(shí)白血病的發(fā)生機(jī)制,，并且為白血病的治療和干預(yù)提供新的思路,。
我們研究發(fā)現(xiàn)iASPP和AML1a可以使造血細(xì)胞凋亡或分化受阻，導(dǎo)致白血病的發(fā)生,，是白血病發(fā)生過(guò)程中遺傳學(xué)打擊事件之一,。（王 敏）
造血干細(xì)胞需要低氧微環(huán)境
國(guó)際知名干細(xì)胞學(xué)家Toshio Suda領(lǐng)導(dǎo)的小組近期發(fā)現(xiàn)低氧環(huán)境及低氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）對(duì)造血干細(xì)胞靜息狀態(tài)的維持起著至關(guān)重要的作用，相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在國(guó)際著名雜志《Cell Stem Cell》上,。
研究人員首先應(yīng)用HIF-1α缺陷型的骨髓細(xì)胞移植致死劑量照射過(guò)的受體小鼠進(jìn)行造血重建,。第一次移植后，發(fā)現(xiàn)受體小鼠外周血嵌合率升高,，干細(xì)胞的嵌合率降低,，這表明HIF-1α缺陷型的靜息造血干細(xì)胞正在逐漸減少。在第二次骨髓移植后,，發(fā)現(xiàn)HIF-1α缺陷型的骨髓細(xì)胞已經(jīng)失去了造血重建的能力,。以上實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，HIF-1α的缺失嚴(yán)重影響了造血干細(xì)胞功能,。為了進(jìn)一步研究HIF-1α的功能,，作者利用HIF-1α蛋白的E3泛素化連接酶VHL缺陷型小鼠進(jìn)行骨髓移植，發(fā)現(xiàn)VHL蛋白的不同缺陷型對(duì)干細(xì)胞的功能有著不同的影響,。由于VHL蛋白的不同缺陷型會(huì)造成HIF-1α表達(dá)的量不同,，因此，進(jìn)一步說(shuō)明HIF-1α量的變化也會(huì)對(duì)造血干細(xì)胞的功能造成影響,。
作者通過(guò)以上實(shí)驗(yàn)證明,，骨髓微環(huán)境中的低氧條件通過(guò)其誘導(dǎo)的HIF-1α蛋白，嚴(yán)密調(diào)控著造血干細(xì)胞的功能,。
點(diǎn)評(píng)：眾所周知,，造血干細(xì)胞維持在體內(nèi)的一個(gè)特定的微環(huán)境——干細(xì)胞龕（niche）中，體內(nèi)的諸多因素均會(huì)對(duì)干細(xì)胞龕產(chǎn)生影響,。在這諸多因素中,，干細(xì)胞龕所在區(qū)域的低氧環(huán)境對(duì)于造血干細(xì)胞的維持起著至關(guān)重要的作用。本文則進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了低氧環(huán)境及HIF-1α對(duì)干細(xì)胞靜息狀態(tài)進(jìn)行著極其精細(xì)的調(diào)控,。文中作者利用HIF-1α缺陷型的小鼠發(fā)現(xiàn),，失去HIF-1α的造血干細(xì)胞將不能繼續(xù)維持其靜息狀態(tài)。在骨髓移植,、衰老等各種壓力下,，造血干細(xì)胞的數(shù)量將急劇減少，而這一現(xiàn)象的發(fā)生與細(xì)胞周期蛋白激酶抑制因子Ink4a/Arf密切相關(guān),。同時(shí)作者通過(guò)對(duì)HIF-1α的E3泛素化連接酶VHL進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),，HIF-1α在造血干細(xì)胞內(nèi)量的變化將會(huì)對(duì)干細(xì)胞的命運(yùn)產(chǎn)生不同甚至截然相反的影響,。因此可以表明，HIF-1α對(duì)造血干細(xì)胞的調(diào)控是極其嚴(yán)密和精細(xì)的,。
HIF-1α在造血干細(xì)胞周期調(diào)控中所起的重要作用拓寬了我們對(duì)造血微環(huán)境的理解,，使我們對(duì)低氧環(huán)境如何影響干細(xì)胞有了更深刻的認(rèn)識(shí)。這將有助于我們改變以往體外培養(yǎng)擴(kuò)增造血干細(xì)胞的策略,，為最終成功擴(kuò)增造血干細(xì)胞提供有力的支持,。（張英馳）
血液腫瘤靶向治療讓抗體帶路
靶向治療是腫瘤治療的研究熱點(diǎn)，抗體因其特異的靶向性,，已成為腫瘤靶向治療的重點(diǎn)研究領(lǐng)域,，取得了令人振奮的臨床治療效果。我們的實(shí)驗(yàn)室建立了人鼠嵌合抗體片段Fab,、F(ab’)2和微型雙功能抗體技術(shù)平臺(tái),，研制出抗CD20嵌合抗體片段Fab和F(ab’)2、抗CD20抗腫瘤烯二炔強(qiáng)化抗體融合蛋白Fab-LDM,、抗CD3/抗CD20微型雙功能抗體和抗Pgp/抗CD3微型雙功能抗體等基因工程抗體,，證明其對(duì)CD20+或Pgp+的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)具有明顯的抑制作用。此外還發(fā)現(xiàn)共刺激分子4-1BBL胞膜外區(qū)蛋白能增強(qiáng)微型雙功能抗體介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞對(duì)CD20+或Pgp+腫瘤細(xì)胞的殺傷作用,。
點(diǎn)評(píng)：化療是血液腫瘤治療的常用方法之一,，常規(guī)的化療藥物一般為細(xì)胞毒藥物，缺乏特異的選擇性,，腫瘤細(xì)胞一旦對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥,，尤其是對(duì)多藥耐藥，常常導(dǎo)致血液腫瘤化療的失敗和復(fù)發(fā),。因此,，人們嘗試對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行更為精細(xì)的靶向治療，其中抗體靶向治療是近十余年來(lái)在臨床腫瘤治療中最成功的策略,。
1997年美國(guó)FDA批準(zhǔn)人鼠嵌合抗CD20抗體Rituxan用于治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）,。臨床研究顯示，其不但對(duì)初治的NHL有效,，而且對(duì)難治和復(fù)發(fā)的NHL同樣有效,，與化療聯(lián)用，療效進(jìn)一步提高,。目前已有十余種抗體用于腫瘤的臨床治療,，其中幾個(gè)抗體已成為重磅炸彈級(jí)藥物，顯示出良好的發(fā)展前景,。我們實(shí)驗(yàn)室研制的一系列基因工程抗體,，為血液腫瘤治療奠定了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，同時(shí)我們實(shí)驗(yàn)室建立的有關(guān)抗體技術(shù)平臺(tái),，將進(jìn)一步推動(dòng)基于抗體的腫瘤治療新策略的研究,。（熊冬生）
RUNX1/AML1是一種重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,，在造血細(xì)胞中普遍表達(dá)，調(diào)節(jié)造血細(xì)胞的分化和增殖,。RUNX1/AML1通過(guò)選擇性剪接產(chǎn)生至少三種異構(gòu)體：AML1a,、AML1b和AML1c,。
AML1a通常不具有轉(zhuǎn)錄激活功能,，但可以與AML1b/1c競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合靶基因的DNA結(jié)合位點(diǎn)，導(dǎo)致靶基因不能正常轉(zhuǎn)錄,。我們之前的研究發(fā)現(xiàn),，AML1a的高表達(dá)可能造成造血細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致白血病發(fā)生,。為證實(shí)這一推測(cè),，我們通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄病毒感染將AML1a轉(zhuǎn)導(dǎo)入小鼠骨髓細(xì)胞中，觀察它對(duì)造血的影響,。結(jié)果顯示,，AML1a可以抑制小鼠造血細(xì)胞的增殖分化，并使小鼠發(fā)生白血病,，生存期縮短,，肝、脾腫大,，表明AML1a在白血病的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用,。
誘導(dǎo)多能干細(xì)胞記憶難消
國(guó)際著名干細(xì)胞專(zhuān)家Irving L. Weissman和G. Q. Daley在《Nature》上發(fā)表文章稱(chēng),，誘導(dǎo)的多潛能干細(xì)胞在表觀遺傳學(xué)上具有記憶,。
體細(xì)胞核移植和基于轉(zhuǎn)錄因子的重編程，都能將體細(xì)胞恢復(fù)到胚胎干細(xì)胞的狀態(tài),，并形成全身各組織的多潛能性干細(xì)胞,。這兩種不同的重編程方法通過(guò)不同的機(jī)制和動(dòng)力學(xué)重新設(shè)定基因組甲基化的水平（影響基因表達(dá)的DNA表觀遺傳修飾）。由此,，研究者認(rèn)為這兩種方法形成的多潛能干細(xì)胞可能具有不同的特性,。在這篇文章中,，他們發(fā)現(xiàn)基于轉(zhuǎn)錄因子的成體小鼠組織產(chǎn)生的多潛能干細(xì)胞，在傳代次數(shù)少的情況下保留原有組織殘存的DNA甲基化特性,，這促使他們更偏向于向供體細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞系進(jìn)行分化,，因此限制了細(xì)胞向其他方向分化的命運(yùn)。這種對(duì)供體組織殘存的表觀遺傳學(xué)記憶效應(yīng)在分化過(guò)程,、重編程過(guò)程或是通過(guò)針對(duì)誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞（iPS）染色體修飾的藥物都可以重新恢復(fù),。然而通過(guò)核移植形成的多潛能干細(xì)胞與iPS卻十分不同。與iPS相比,，通過(guò)核移植形成的多潛能干細(xì)胞無(wú)論在分化過(guò)程中還是甲基化過(guò)程中都更貼近于胚胎干細(xì)胞,。
點(diǎn)評(píng)：由于可能會(huì)提供針對(duì)個(gè)人的干細(xì)胞治療方法，因此將成體細(xì)胞誘導(dǎo)成多潛能性干細(xì)胞被認(rèn)為是再生醫(yī)學(xué)的一個(gè)重大突破,。然而,，這篇文章證實(shí)了iPS細(xì)胞對(duì)原有組織保留了記憶功能，這一功能可能影響到iPS細(xì)胞在疾病模型或治療模型分化方向的應(yīng)用,，同時(shí)也提示iPS細(xì)胞可能更容易向來(lái)源組織分化,。這項(xiàng)研究表明我們對(duì)干細(xì)胞表觀遺傳學(xué)差異的認(rèn)識(shí)仍然有限，而重編程方法有待進(jìn)一步改進(jìn),。 （劉延風(fēng)）
腫瘤微環(huán)境改變正常造血干細(xì)胞
干細(xì)胞是具有自我復(fù)制和多向分化潛能的細(xì)胞,，是組織器官的起源與再生細(xì)胞，其研究已成為目前生物醫(yī)學(xué)最受關(guān)注的熱門(mén)研究領(lǐng)域,。
在白血病發(fā)病過(guò)程中,，白血病細(xì)胞惡性克隆逐步確立，同時(shí)正常造血功能逐漸喪失,。我們與世界先進(jìn)實(shí)驗(yàn)室同步從細(xì)胞,、分子水平研究白血病發(fā)病過(guò)程中白血病微環(huán)境對(duì)正常造血干細(xì)胞的影響。
我們的結(jié)果闡明在Notch1誘導(dǎo)的小鼠淋巴細(xì)胞白血病發(fā)病過(guò)程中,，正常干,、祖細(xì)胞在動(dòng)力學(xué)和功能方面發(fā)生了重大改變，白血病環(huán)境對(duì)造血干,、祖細(xì)胞的影響是不同的,。正常造血干細(xì)胞在白血病環(huán)境下處于靜止?fàn)顟B(tài)，但二次移植后造血重建能力卻更強(qiáng),；正常造血祖細(xì)胞在白血病環(huán)境下快速增殖直至衰竭,。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，白血病環(huán)境下的造血干細(xì)胞多種基因表達(dá)水平發(fā)生了改變,。這些結(jié)果說(shuō)明,，在白血病環(huán)境下造血干細(xì)胞的功能受到可逆性抑制，該研究為探索白血病的發(fā)病機(jī)制和過(guò)程，進(jìn)而為研究腫瘤微環(huán)境在腫瘤發(fā)生,、發(fā)展中的作用提供了有益的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ),。
點(diǎn)評(píng)：腫瘤發(fā)展過(guò)程中逐漸形成有利于腫瘤細(xì)胞生存的微環(huán)境，即腫瘤微環(huán)境,，它與正常細(xì)胞間的相互作用在腫瘤的發(fā)展中起著十分重要的作用,。探索白血病微環(huán)境對(duì)正常造血干細(xì)胞的作用機(jī)制，不僅可從正常干細(xì)胞角度闡明白血病發(fā)展規(guī)律,，為白血病的控制,、治療提供重要的理論依據(jù)，而且也為其他腫瘤的診斷,、治療研究提供了必要的方法和有益的借鑒,。該項(xiàng)成果發(fā)表在國(guó)際權(quán)威刊物《Blood》上。（鄭國(guó)光）
遺傳學(xué)打擊誘發(fā)白血病
在細(xì)胞的生命周期中經(jīng)常受到DNA損傷,，輕度的損傷可以被修復(fù),，但是重度廣泛的損傷則有致癌的危險(xiǎn)。因此生物體需要清除危及生命的細(xì)胞,，這個(gè)過(guò)程通常由細(xì)胞的凋亡程序來(lái)調(diào)控,，這種細(xì)胞命運(yùn)的抉擇則依賴(lài)于p53。
我所研究人員發(fā)現(xiàn),，iASPP是一種p53結(jié)合蛋白,，抑制p53對(duì)其靶基因Bax和p21的轉(zhuǎn)錄激活。iASPP在急性白血病的表達(dá)中升高,，使用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體將iASPP轉(zhuǎn)導(dǎo)入小鼠骨髓細(xì)胞,，回輸給小鼠，可以引起白血病的發(fā)生,。為進(jìn)一步闡明iASPP引發(fā)白血病的機(jī)制,，我們建立了iASPP轉(zhuǎn)基因小鼠，發(fā)現(xiàn)iASPP可使造血干細(xì)胞數(shù)量增加,，凋亡減少,。但是，iASPP同時(shí)可使造血干細(xì)胞累積的DNA損傷顯著增多,。目前,，人們正在研究iASPP的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。
點(diǎn)評(píng)：白血病細(xì)胞來(lái)源于造血細(xì)胞,，造血細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘籽〖?xì)胞是一個(gè)多步驟的過(guò)程,，至少經(jīng)歷了兩次遺傳學(xué)打擊,，使造血細(xì)胞分化發(fā)育受阻,，增殖能力提高，凋亡減少。對(duì)白血病發(fā)生中遺傳學(xué)打擊事件的研究可以認(rèn)識(shí)白血病的發(fā)生機(jī)制,，并且為白血病的治療和干預(yù)提供新的思路,。
我們研究發(fā)現(xiàn)iASPP和AML1a可以使造血細(xì)胞凋亡或分化受阻，導(dǎo)致白血病的發(fā)生,，是白血病發(fā)生過(guò)程中遺傳學(xué)打擊事件之一,。（王 敏）
造血干細(xì)胞需要低氧微環(huán)境
國(guó)際知名干細(xì)胞學(xué)家Toshio Suda領(lǐng)導(dǎo)的小組近期發(fā)現(xiàn)低氧環(huán)境及低氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）對(duì)造血干細(xì)胞靜息狀態(tài)的維持起著至關(guān)重要的作用，相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在國(guó)際著名雜志《Cell Stem Cell》上,。
研究人員首先應(yīng)用HIF-1α缺陷型的骨髓細(xì)胞移植致死劑量照射過(guò)的受體小鼠進(jìn)行造血重建,。第一次移植后，發(fā)現(xiàn)受體小鼠外周血嵌合率升高,，干細(xì)胞的嵌合率降低,，這表明HIF-1α缺陷型的靜息造血干細(xì)胞正在逐漸減少。在第二次骨髓移植后,，發(fā)現(xiàn)HIF-1α缺陷型的骨髓細(xì)胞已經(jīng)失去了造血重建的能力,。以上實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，HIF-1α的缺失嚴(yán)重影響了造血干細(xì)胞功能,。為了進(jìn)一步研究HIF-1α的功能,，作者利用HIF-1α蛋白的E3泛素化連接酶VHL缺陷型小鼠進(jìn)行骨髓移植，發(fā)現(xiàn)VHL蛋白的不同缺陷型對(duì)干細(xì)胞的功能有著不同的影響,。由于VHL蛋白的不同缺陷型會(huì)造成HIF-1α表達(dá)的量不同,，因此，進(jìn)一步說(shuō)明HIF-1α量的變化也會(huì)對(duì)造血干細(xì)胞的功能造成影響,。
作者通過(guò)以上實(shí)驗(yàn)證明,，骨髓微環(huán)境中的低氧條件通過(guò)其誘導(dǎo)的HIF-1α蛋白，嚴(yán)密調(diào)控著造血干細(xì)胞的功能,。
點(diǎn)評(píng)：眾所周知,，造血干細(xì)胞維持在體內(nèi)的一個(gè)特定的微環(huán)境——干細(xì)胞龕（niche）中，體內(nèi)的諸多因素均會(huì)對(duì)干細(xì)胞龕產(chǎn)生影響,。在這諸多因素中,，干細(xì)胞龕所在區(qū)域的低氧環(huán)境對(duì)于造血干細(xì)胞的維持起著至關(guān)重要的作用。本文則進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了低氧環(huán)境及HIF-1α對(duì)干細(xì)胞靜息狀態(tài)進(jìn)行著極其精細(xì)的調(diào)控,。文中作者利用HIF-1α缺陷型的小鼠發(fā)現(xiàn),，失去HIF-1α的造血干細(xì)胞將不能繼續(xù)維持其靜息狀態(tài)。在骨髓移植,、衰老等各種壓力下,，造血干細(xì)胞的數(shù)量將急劇減少，而這一現(xiàn)象的發(fā)生與細(xì)胞周期蛋白激酶抑制因子Ink4a/Arf密切相關(guān),。同時(shí)作者通過(guò)對(duì)HIF-1α的E3泛素化連接酶VHL進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),，HIF-1α在造血干細(xì)胞內(nèi)量的變化將會(huì)對(duì)干細(xì)胞的命運(yùn)產(chǎn)生不同甚至截然相反的影響,。因此可以表明，HIF-1α對(duì)造血干細(xì)胞的調(diào)控是極其嚴(yán)密和精細(xì)的,。
HIF-1α在造血干細(xì)胞周期調(diào)控中所起的重要作用拓寬了我們對(duì)造血微環(huán)境的理解,，使我們對(duì)低氧環(huán)境如何影響干細(xì)胞有了更深刻的認(rèn)識(shí)。這將有助于我們改變以往體外培養(yǎng)擴(kuò)增造血干細(xì)胞的策略,，為最終成功擴(kuò)增造血干細(xì)胞提供有力的支持,。（張英馳）
血液腫瘤靶向治療讓抗體帶路
靶向治療是腫瘤治療的研究熱點(diǎn)，抗體因其特異的靶向性,，已成為腫瘤靶向治療的重點(diǎn)研究領(lǐng)域,，取得了令人振奮的臨床治療效果。我們的實(shí)驗(yàn)室建立了人鼠嵌合抗體片段Fab,、F(ab’)2和微型雙功能抗體技術(shù)平臺(tái),，研制出抗CD20嵌合抗體片段Fab和F(ab’)2、抗CD20抗腫瘤烯二炔強(qiáng)化抗體融合蛋白Fab-LDM,、抗CD3/抗CD20微型雙功能抗體和抗Pgp/抗CD3微型雙功能抗體等基因工程抗體,，證明其對(duì)CD20+或Pgp+的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)具有明顯的抑制作用。此外還發(fā)現(xiàn)共刺激分子4-1BBL胞膜外區(qū)蛋白能增強(qiáng)微型雙功能抗體介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞對(duì)CD20+或Pgp+腫瘤細(xì)胞的殺傷作用,。
點(diǎn)評(píng)：化療是血液腫瘤治療的常用方法之一,，常規(guī)的化療藥物一般為細(xì)胞毒藥物，缺乏特異的選擇性,，腫瘤細(xì)胞一旦對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥,，尤其是對(duì)多藥耐藥，常常導(dǎo)致血液腫瘤化療的失敗和復(fù)發(fā),。因此,，人們嘗試對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行更為精細(xì)的靶向治療，其中抗體靶向治療是近十余年來(lái)在臨床腫瘤治療中最成功的策略,。
1997年美國(guó)FDA批準(zhǔn)人鼠嵌合抗CD20抗體Rituxan用于治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）,。臨床研究顯示，其不但對(duì)初治的NHL有效,，而且對(duì)難治和復(fù)發(fā)的NHL同樣有效,，與化療聯(lián)用，療效進(jìn)一步提高,。目前已有十余種抗體用于腫瘤的臨床治療,，其中幾個(gè)抗體已成為重磅炸彈級(jí)藥物，顯示出良好的發(fā)展前景,。我們實(shí)驗(yàn)室研制的一系列基因工程抗體,，為血液腫瘤治療奠定了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，同時(shí)我們實(shí)驗(yàn)室建立的有關(guān)抗體技術(shù)平臺(tái),，將進(jìn)一步推動(dòng)基于抗體的腫瘤治療新策略的研究,。（熊冬生）
RUNX1/AML1是一種重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,，在造血細(xì)胞中普遍表達(dá)，調(diào)節(jié)造血細(xì)胞的分化和增殖,。RUNX1/AML1通過(guò)選擇性剪接產(chǎn)生至少三種異構(gòu)體：AML1a,、AML1b和AML1c,。
AML1a通常不具有轉(zhuǎn)錄激活功能,，但可以與AML1b/1c競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合靶基因的DNA結(jié)合位點(diǎn)，導(dǎo)致靶基因不能正常轉(zhuǎn)錄,。我們之前的研究發(fā)現(xiàn),，AML1a的高表達(dá)可能造成造血細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致白血病發(fā)生,。為證實(shí)這一推測(cè),，我們通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄病毒感染將AML1a轉(zhuǎn)導(dǎo)入小鼠骨髓細(xì)胞中，觀察它對(duì)造血的影響,。結(jié)果顯示,，AML1a可以抑制小鼠造血細(xì)胞的增殖分化，并使小鼠發(fā)生白血病,，生存期縮短,，肝、脾腫大,，表明AML1a在白血病的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用,。
A.小鼠生存曲線(xiàn)。B.對(duì)照小鼠（上）與AMLa轉(zhuǎn)導(dǎo)組小鼠脾臟（下）,。C. 對(duì)照小鼠（右）與AMLa轉(zhuǎn)導(dǎo)組小鼠肝臟（左）,。（王 敏）
