潤(rùn)寶醫(yī)療網(wǎng)4月8日訊　4月4日,，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)發(fā)布《關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告（征求意見稿）》（下稱“公告”）,，再次公開征求意見，時(shí)間截止2019年4月19日,。 　　公告內(nèi)容是在原食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布的《關(guān)于調(diào)整原料藥,、藥用輔料和藥包材審評(píng)審批事項(xiàng)的公告》（2017年第146號(hào)）的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步明確原料藥,、藥用輔料,、藥包材（以下簡(jiǎn)稱原輔包）與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管有關(guān)事宜。公告特別指出,，原發(fā)布的原輔包相關(guān)文件與本公告不一致的,，以本公告為準(zhǔn)。 　　仿制國(guó)內(nèi)已上市的原料藥存在例外 　　根據(jù)要求,，原輔包與藥品的關(guān)聯(lián)審評(píng)審批可由原輔包登記人在登記平臺(tái)上登記,，藥品制劑申請(qǐng)人提交注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)與平臺(tái)登記資料進(jìn)行關(guān)聯(lián)；也可在藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)時(shí),，由藥品制劑申請(qǐng)人一并提供原輔包研究資料,；原則上對(duì)原輔包不再單獨(dú)審評(píng)審批，但仿制國(guó)內(nèi)已上市的原料藥除外,。 　　對(duì)于仿制國(guó)內(nèi)已上市的原料藥,，登記時(shí)可以不與藥品制劑關(guān)聯(lián)，即單獨(dú)登記,，獨(dú)立審評(píng),，經(jīng)審評(píng)通過后，登記狀態(tài)標(biāo)識(shí)為“A”,，未通過審評(píng)的標(biāo)識(shí)為“I”,。時(shí)限按照現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》執(zhí)行。 　　公告也再度重申了藥品上市許可持有人對(duì)藥品質(zhì)量承擔(dān)主體責(zé)任,。要求藥品上市許可持有人對(duì)選用的原輔包質(zhì)量及合法性負(fù)責(zé),，根據(jù)注冊(cè)管理和上市后生產(chǎn)管理的要求，對(duì)原輔包生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行管理,，保證藥品質(zhì)量,。 　　原輔包的任何變更均需及時(shí)告知相關(guān)藥品制劑申請(qǐng)人（藥品上市許可持有人），藥品制劑申請(qǐng)人（藥品上市許可持有人）應(yīng)就變更對(duì)制劑質(zhì)量的影響情況進(jìn)行評(píng)估或研究,。 　　風(fēng)險(xiǎn)程度決定資料厚度 　　對(duì)比2018年7月發(fā)布的《關(guān)于藥品制劑所用原料藥,、藥用輔料和藥包材登記和關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事宜的公告（征求意見稿）》，其中提出的具有五種情形企業(yè)可自主選擇是否登記,，此次公告中的豁免資格明顯“收窄”,。 　　公告中明確可不進(jìn)行登記的，僅余留“已在食品、藥品中長(zhǎng)期使用且安全性得到證明的藥用輔料”,，即原食品藥品監(jiān)管總局134號(hào)公告及其解讀中已規(guī)定不納入關(guān)聯(lián)審評(píng)審批的藥用輔料——部分矯味劑,、香精、色素,、pH調(diào)節(jié)劑等藥用輔料,，可選擇不按照146號(hào)公告要求登記。 　　而高風(fēng)險(xiǎn)藥用輔料（一般包括動(dòng)物源或人源的藥用輔料,；用于注射劑,、眼用制劑、吸入制劑等的藥用輔料）,，公告提出對(duì)其登記資料要求,，可根據(jù)輔料在特定制劑中的應(yīng)用以及相應(yīng)的技術(shù)要求，按需提供,，或在審評(píng)過程中根據(jù)特定制劑及輔料在制劑中的應(yīng)用情況根據(jù)需要補(bǔ)充資料,。 　　藥包材的登記資料也同樣依據(jù)其風(fēng)險(xiǎn)程度和藥包材使用情況進(jìn)行分類。其中高風(fēng)險(xiǎn)藥包材一般包括：用于吸入制劑,、注射劑,、眼用制劑的藥包材；國(guó)家藥品監(jiān)督管理局根據(jù)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)特別要求監(jiān)管的藥包材,；新材料,、新結(jié)構(gòu)、新用途的藥包材參照上述要求執(zhí)行,。需提供包括登記人基本信息,、藥包材基本信息、生產(chǎn)信息,、質(zhì)量控制,、批檢驗(yàn)報(bào)告、自身穩(wěn)定性研究,、相容性和安全性研究等項(xiàng)目的資料。而非高風(fēng)險(xiǎn)制劑使用的藥包材,，暫不要求提供工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)及相容性和安全性研究資料,。 　　關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管工作 　　有關(guān)事宜的公告 　　（征求意見稿） 　　為落實(shí)中共中央辦公廳,、國(guó)務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號(hào)）,，原食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布了《關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評(píng)審批事項(xiàng)的公告》（2017年第146號(hào)）,，為進(jìn)一步明確原料藥,、藥用輔料、藥包材（以下簡(jiǎn)稱原輔包）與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管有關(guān)事宜，保障原輔包供應(yīng)及合規(guī)使用,，現(xiàn)就有關(guān)事項(xiàng)公告如下： 　　一,、總體要求 　　 （一）原輔包與藥品的關(guān)聯(lián)審評(píng)審批可由原輔包登記人在登記平臺(tái)上登記，藥品制劑申請(qǐng)人提交注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)與平臺(tái)登記資料進(jìn)行關(guān)聯(lián),；也可在藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)時(shí),，由藥品制劑申請(qǐng)人一并提供原輔包研究資料；原則上對(duì)原輔包不再單獨(dú)審評(píng)審批,，但仿制國(guó)內(nèi)已上市的原料藥除外,。 　　 （二）原輔包在登記平臺(tái)登記，方便藥品制劑申請(qǐng)人進(jìn)行選擇,，為藥品制劑產(chǎn)品研發(fā)提供更多支持,，同時(shí)也避免原輔包所有權(quán)人在審評(píng)過程中反復(fù)提供研究資料，減輕企業(yè)負(fù)擔(dān),。 　　 （三）原輔包登記人應(yīng)履行登記人相關(guān)義務(wù),，維護(hù)登記平臺(tái)原輔包信息，并對(duì)其登記資料的真實(shí)性負(fù)責(zé),。國(guó)內(nèi)原輔包生產(chǎn)企業(yè)一般應(yīng)作為原輔包登記人對(duì)所持有的產(chǎn)品自行登記,。境外原輔包供應(yīng)商可以直接登記，也可委托1家中國(guó)境內(nèi)的法人機(jī)構(gòu)作為全權(quán)代理人進(jìn)行登記,，登記資料應(yīng)當(dāng)為中文,。原輔包登記委托人和代理機(jī)構(gòu)共同對(duì)登記資料的真實(shí)性負(fù)責(zé)。 　　 （四）藥品制劑申請(qǐng)人申報(bào)藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí),，使用登記平臺(tái)的原輔包資料的,，只需提供原輔包的登記號(hào)和原輔包登記人的使用授權(quán)書。若使用的原輔包未在登記平臺(tái)登記,，則需要與制劑注冊(cè)申請(qǐng)一并提供相應(yīng)原輔包全套研究資料,。 　　 （五）藥品上市許可持有人對(duì)藥品質(zhì)量承擔(dān)主體責(zé)任，對(duì)選用的原輔包質(zhì)量及合法性負(fù)責(zé),，根據(jù)注冊(cè)管理和上市后生產(chǎn)管理的要求,，對(duì)原輔包生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行管理，保證藥品質(zhì)量,。 　　 （六）監(jiān)管部門對(duì)原輔包登記人提交的技術(shù)資料負(fù)有保密責(zé)任,，對(duì)登記平臺(tái)的技術(shù)信息保密。平臺(tái)只公開登記品種的基本信息（包括企業(yè)基本信息）和登記狀態(tài)標(biāo)識(shí),。 　　二,、產(chǎn)品登記管理 　　 （七）原輔包按照登記資料技術(shù)要求在平臺(tái)登記，完成后獲得登記號(hào),。其中,，原料藥登記按照原食品藥品監(jiān)管總局《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求（試行）的通告》（2016年第80號(hào)）要求執(zhí)行，并應(yīng)在登記前取得《藥品生產(chǎn)許可證》；藥用輔料和藥包材登記按照《藥用輔料研究資料要求（試行）》《藥包材研究資料要求（試行）》執(zhí)行,。部分資料不能提供的,，在說(shuō)明理由后予以登記。原輔包登記操作具體要求在藥審中心官方網(wǎng)站公布,，并及時(shí)更新,。 　　 （八）藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)與已登記原輔包進(jìn)行關(guān)聯(lián)的，藥品制劑獲得批準(zhǔn)時(shí),，即表明該關(guān)聯(lián)的原輔包通過技術(shù)審評(píng),，在登記平臺(tái)標(biāo)識(shí)為“A”；未通過技術(shù)審評(píng)或尚未與制劑注冊(cè)進(jìn)行關(guān)聯(lián)的標(biāo)識(shí)為“I”,。 　　關(guān)聯(lián)審評(píng)審批政策實(shí)施前曾經(jīng)取得批準(zhǔn)證明文件并持續(xù)在制劑中使用的的原輔包,，由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局將批準(zhǔn)信息轉(zhuǎn)入登記平臺(tái)并給予登記號(hào)，登記狀態(tài)標(biāo)識(shí)為“A”,，可繼續(xù)在原藥品中使用,，國(guó)家公布禁止使用或者淘汰的原輔包除外。 　　 （九）仿制國(guó)內(nèi)已上市的原料藥,，登記時(shí)可以不與藥品制劑關(guān)聯(lián),，即單獨(dú)登記，獨(dú)立審評(píng),，經(jīng)審評(píng)通過后,，登記狀態(tài)標(biāo)識(shí)為“A”，未通過審評(píng)的標(biāo)識(shí)為“I”,。時(shí)限按照現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》執(zhí)行,。 　　 （十）完成登記的原輔包的基本信息在登記平臺(tái)公示，包括登記狀態(tài)標(biāo)識(shí)（A或I）和產(chǎn)品基本信息,。產(chǎn)品基本信息包括登記號(hào),、品種名稱、企業(yè)名稱（代理機(jī)構(gòu)名稱）,、企業(yè)地址,、產(chǎn)品來(lái)源、規(guī)格,、更新日期和其他必要的信息,。 　　 （十一）已在食品、藥品中長(zhǎng)期使用且安全性得到證明的藥用輔料可不進(jìn)行登記,，由藥品制劑申請(qǐng)人在制劑申報(bào)資料中列明產(chǎn)品清單和基本信息。但藥審中心在藥品制劑技術(shù)審評(píng)過程中認(rèn)為有必要的,，可要求藥品制劑申請(qǐng)人提供相應(yīng)技術(shù)資料,。藥審中心將根據(jù)工作需要適時(shí)對(duì)該類產(chǎn)品名單進(jìn)行更新。 　　 （十二）藥用輔料、藥包材已取消行政許可,，平臺(tái)登記不收取費(fèi)用,。原料藥仍為行政許可，平臺(tái)登記和技術(shù)審評(píng)費(fèi)用按原標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行,。 　　三,、原輔包登記信息的使用和管理 　　 （十三）審評(píng)藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，原輔包研究資料不能滿足審評(píng)需要的,，審評(píng)機(jī)構(gòu)應(yīng)要求藥品制劑申請(qǐng)人或原輔包登記人進(jìn)行補(bǔ)正,。補(bǔ)正資料可以由藥品制劑申請(qǐng)人直接遞交藥審中心，也可由原輔包登記人通過平臺(tái)補(bǔ)充完善登記信息,。具體工作程序由藥品審評(píng)部門制定公布,。 　　 （十四）原料藥標(biāo)識(shí)為“A”的，表示原料藥通過審評(píng)審批,，但不再發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號(hào),，原料藥登記人可以自行在登記平臺(tái)打印《藥品注冊(cè)批件》《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》，用于辦理GMP認(rèn)證,、藥品進(jìn)口通關(guān)等,。該批準(zhǔn)證明文件有效期與登記平臺(tái)狀態(tài)標(biāo)識(shí)相關(guān)聯(lián)。 　　與制劑申報(bào)資料一并提交研究資料的原料藥,，監(jiān)管部門在制劑批準(zhǔn)證明文件中標(biāo)注原料藥相關(guān)信息,，可用于辦理原料藥GMP認(rèn)證、藥品進(jìn)口通關(guān)等,。 　　 （十五）原料藥生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)GMP認(rèn)證程序及要求按照現(xiàn)行法律法規(guī)有關(guān)規(guī)定執(zhí)行,，取得藥品GMP證書后應(yīng)在登記平臺(tái)更新登記信息。 　　 （十六）審評(píng)通過的原輔包登記信息可以進(jìn)行補(bǔ)充完善和變更,。原輔包登記信息應(yīng)當(dāng)包含場(chǎng)地管理文件信息,，具體文件格式另行發(fā)布。原料藥發(fā)生技術(shù)變更的,，要提交變更申請(qǐng),。原料藥的非技術(shù)類變更、藥用輔料和藥包材的重大變更和中等變更應(yīng)及時(shí)在登記平臺(tái)更新信息,。原輔包的微小變更可以在年度報(bào)告中一并提交,。具體工作程序由藥品審評(píng)部門制定公布。 　　 （十七）原輔包的任何變更均需及時(shí)告知相關(guān)藥品制劑申請(qǐng)人（藥品上市許可持有人）,，藥品制劑申請(qǐng)人（藥品上市許可持有人）應(yīng)就變更對(duì)制劑質(zhì)量的影響情況進(jìn)行評(píng)估或研究,。 　　 （十八）已上市制劑變更原輔包供應(yīng)商的，應(yīng)按照《已上市化學(xué)藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》及生物制品上市后變更研究相關(guān)指導(dǎo)原則等要求開展研究,。其中擬使用的原輔包登記狀態(tài)標(biāo)識(shí)為“I”的,，應(yīng)報(bào)藥審中心進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評(píng)審批,；擬使用的原輔包登記狀態(tài)標(biāo)識(shí)為“A”的，但相應(yīng)制劑為《上市藥品目錄集》收載的藥品和進(jìn)口藥品,，需要提交補(bǔ)充申請(qǐng)報(bào)藥審中心審評(píng),，其他制劑變更原輔包標(biāo)識(shí)為“A”的供應(yīng)商報(bào)省局備案。補(bǔ)充申請(qǐng)或備案申請(qǐng)均應(yīng)提交相關(guān)研究資料,。 　　 （十九）境外原輔包供應(yīng)商更換代理機(jī)構(gòu)的,，提交相關(guān)證明性資料后予以變更（提供境外廠商委托新的代理機(jī)構(gòu)申報(bào)的委托書、公證文書及其中文譯本,、新的代理機(jī)構(gòu)營(yíng)業(yè)執(zhí)照復(fù)印件,，境外廠商解除原代理機(jī)構(gòu)委托關(guān)系的文書、公證文書及其中文譯本）,。 　　四,、監(jiān)督管理 　　 （二十）各省（區(qū),、市）藥品監(jiān)督管理局對(duì)獲得關(guān)聯(lián)審評(píng)審批的原料藥（登記狀態(tài)標(biāo)識(shí)為“A”的）按照藥品進(jìn)行上市后管理,，生產(chǎn)企業(yè)需取得《藥品生產(chǎn)許可證》，按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求開展認(rèn)證檢查,。 　　 （二十一）各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局應(yīng)加強(qiáng)對(duì)本行政區(qū)域內(nèi)制劑企業(yè)的監(jiān)督檢查,，督促制劑企業(yè)履行藥用輔料和藥包材的供應(yīng)商審計(jì)責(zé)任,。藥用輔料和藥包材生產(chǎn)企業(yè)具有《藥品生產(chǎn)許可證》的，各?。▍^(qū),、市）藥品監(jiān)督管理局繼續(xù)按原管理要求管理，許可證到期后不再換發(fā)新證,，對(duì)其生產(chǎn)場(chǎng)地按本公告要求進(jìn)行管理,。 　　 （二十二）各省（區(qū),、市）藥品監(jiān)督管理局可根據(jù)登記信息對(duì)藥品上市許可持有人所使用的藥用輔料和藥包材供應(yīng)商開展有因延伸檢查,。發(fā)現(xiàn)藥用輔料和藥包材生產(chǎn)存在質(zhì)量問題的，應(yīng)要求制劑企業(yè)不得使用相關(guān)產(chǎn)品,，并對(duì)已上市產(chǎn)品開展評(píng)估和處置,。延伸檢查可由制劑企業(yè)所在地省局組織開展，也可由其聯(lián)合藥用輔料和藥包材生產(chǎn)企業(yè)所在地省局開展,。 　　 （二十三）藥用輔料生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查按《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》開展檢查,，藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查按《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》中所附《藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)考核通則》開展檢查。 　　五,、其他 　　 （二十四）本公告自xx年xx月xx日起實(shí)施,。原發(fā)布的原輔包相關(guān)文件與本公告不一致的,，以本公告為準(zhǔn)。原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《關(guān)于發(fā)布藥包材藥用輔料申報(bào)資料要求（試行）的通告》（2016年第155號(hào)）同時(shí)廢止,。 　　特此公告。 　　可選擇不按照146號(hào)公告要求 　　進(jìn)行登記的部分矯味劑,、香精,、色素、 　　pH調(diào)節(jié)劑等藥用輔料 　?。?019年版） 　　藥品制劑所用的部分矯味劑,、香精、色素,、pH調(diào)節(jié)劑等藥用輔料可不按照146號(hào)公告要求進(jìn)行登記,，具體如下： 　　1.矯味劑（甜味劑）：如蔗糖、單糖漿,、甘露醇,、山梨醇、糖精鈉,、阿司帕坦,、三氯蔗糖、甜菊糖苷,、葡萄糖,、木糖醇、麥芽糖醇等,。該類品種僅限于在制劑中作為矯味劑（甜味劑）使用,。 　　2.香精、香料：如桔子香精,、香蕉香精,、香蘭素等。執(zhí)行食品標(biāo)準(zhǔn)的,，應(yīng)符合現(xiàn)行版GB 2760《食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 食品添加劑使用標(biāo)準(zhǔn)》,、GB 30616《食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 食品用香精》及GB 29938《食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 食品用香料通則》等相關(guān)要求。 　　3.色素（著色劑）：如氧化鐵,、植物炭黑,、胭脂蟲紅等。執(zhí)行食品標(biāo)準(zhǔn)的,，應(yīng)符合現(xiàn)行版GB 2760《食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 食品添加劑使用標(biāo)準(zhǔn)》等相關(guān)要求,。 　　4.pH調(diào)節(jié)劑（包括注射劑中使用的pH調(diào)節(jié)劑）：如蘋果酸、富馬酸,、醋酸,、醋酸鈉,、枸櫞酸（鈉、鉀鹽）,、酒石酸,、氫氧化鈉、濃氨溶液,、鹽酸,、硫酸、磷酸,、乳酸,、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀,、磷酸氫二鈉,、磷酸二氫鈉等。 　　5.僅作為輔料使用,、制備工藝簡(jiǎn)單,、理化性質(zhì)穩(wěn)定的無(wú)機(jī)鹽類（包括注射劑中使用的無(wú)機(jī)鹽類）：如碳酸鈣、碳酸鈉,、氯化鉀,、氯化鈣、氯化鎂,、磷酸鈣,、磷酸氫鈣、硫酸鈣,、碳酸氫鈉等,。 　　6.口服制劑印字使用的無(wú)苯油墨。 　　上述藥用輔料,，現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》已收載的,，應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》要求；現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》未收載的,，應(yīng)符合國(guó)家食品標(biāo)準(zhǔn)或現(xiàn)行版美國(guó)藥典/國(guó)家處方集,、歐洲藥典、日本藥典,、英國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)要求,；其他輔料，應(yīng)符合藥用要求,。