醫(yī)藥網(wǎng)5月11日訊　從年初的二甲雙胍在二輪帶量采購名單中“神秘消失”，到大洋彼岸華海等企業(yè)因纈沙坦雜質(zhì)風(fēng)波正面臨超過250名被告發(fā)起的訴訟官司,，“華海事件”的影響正持續(xù)發(fā)酵,！一系列雜質(zhì)風(fēng)波之后，中國原料藥正面臨海內(nèi)外市場雙重夾擊,，化學(xué)藥制劑也面臨新考驗,，風(fēng)波之時產(chǎn)業(yè)亟待轉(zhuǎn)型升級,。 　　醞釀3個月之久，2020年5月8日,，CDE終于在其官網(wǎng)上公布了化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則的試行版文件,。 　　該試行指導(dǎo)原則于今年1月6日首次發(fā)出，并在2月9日前向社會公開征求意見,，起草原因正是以華海纈沙坦事件為代表,、自2018年7月起纈沙坦原料藥及其他沙坦類原料藥陸續(xù)檢出雜質(zhì)的風(fēng)波事件。 　　該文件的最終發(fā)布,，坐實了此前業(yè)界對此風(fēng)波后續(xù)影響的猜測：2018年開始的原料藥雜質(zhì)風(fēng)波將不僅影響到沙坦類原料藥，還將影響非沙坦類原料藥,，不僅原料藥生產(chǎn)商會受到影響,，制劑生產(chǎn)商也會受此波及，“華海事件“的影響正在全面擴(kuò)大化,。 　　值得注意的是,，亞硝胺類雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則早在起草階段，就已經(jīng)對“非沙坦類”藥品產(chǎn)生了沖擊,。去年年底,，二輪國家?guī)Я坎少徠贩N正式名單公布，由報量階段的35種縮減至33種,，糖尿病用藥大品種二甲雙胍緩釋劑型與二甲雙胍口服常釋劑型從正式名單中“神秘消失”,，便被認(rèn)為與此有關(guān)。 　　而經(jīng)過后3個多月的調(diào)整,，試行指導(dǎo)原則更將原文件中“申請人”的表述細(xì)化為“藥品上市許可持有人/藥品生產(chǎn)企業(yè)”,，并特別強(qiáng)調(diào)所指導(dǎo)的化學(xué)藥品包括注冊申請上市和上市后的藥品，包含原料藥和制劑,，這意味著產(chǎn)業(yè)鏈上下游的原料藥生產(chǎn)商,、制劑商都需要關(guān)注此雜質(zhì)風(fēng)險。 　　同在5月8日,，華海藥業(yè)發(fā)布公告,，披露美國纈沙坦案件進(jìn)展，華海等企業(yè)因纈沙坦雜質(zhì)風(fēng)波正面臨超過250名被告發(fā)起的訴訟官司,。 　　亞硝胺類雜質(zhì)風(fēng)波不斷發(fā)酵,，正在海內(nèi)外市場對中國的原料藥、制劑產(chǎn)生不利影響,，疊加疫情帶來的貿(mào)易沖突加劇,，中國的原料藥、制劑生產(chǎn)商正處于多重挑戰(zhàn)中,。風(fēng)波影響的外延究竟有多大,？哪些企業(yè)可能受到波及,？亞硝胺類雜質(zhì)風(fēng)波的影響值得復(fù)盤。 　　01 二甲雙胍,、雷尼替丁提前預(yù)警 　　盡管今年1月6日才發(fā)布征求意見稿,，但早在去年末，還處在征求意見稿階段的亞硝胺類雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則就已經(jīng)發(fā)揮威力,，并直接影響到了國內(nèi)市場規(guī)模超過50億元的二甲雙胍在集采中的“生死存亡”,。 　　2019年12月29日，趕在歲末關(guān)頭,，第二輪國家?guī)Я坎少徠贩N名單正式出爐,。相較于此前網(wǎng)上流傳的醫(yī)院報量35品種，正式名單中僅有33個品種,，其中“消失”的是糖尿病用藥大品種二甲雙胍緩釋劑型與二甲雙胍口服常釋劑型,。 　　二甲雙胍為非沙坦類制劑藥品，但其在二輪集采中的“神秘消失”,，被認(rèn)為是同樣受到了由沙坦類藥物開始的亞硝胺類雜質(zhì)風(fēng)波影響,。 　　在去年底，曾有行業(yè)人士向E藥經(jīng)理人表示,，自己所在的企業(yè)有二甲雙胍相關(guān)產(chǎn)品的生產(chǎn),，就已經(jīng)收到了來自地方藥監(jiān)部門的口頭停產(chǎn)指示。按照監(jiān)管部門的要求,，企業(yè)應(yīng)當(dāng)暫停對于當(dāng)前二甲雙胍原料藥的使用,，待相應(yīng)批次原料藥經(jīng)過藥監(jiān)部門的檢測之后再進(jìn)行生產(chǎn)。 　　而E藥經(jīng)理人在去年底獲得的另一份文件圖片則顯示,，河南省藥品監(jiān)督管理局也于12月24日發(fā)布了一項《關(guān)于對雷尼替丁二甲雙胍產(chǎn)品開展專項檢查的通知》,，共計8個專項檢查工作組將在12月25日至27日之間對相應(yīng)品種及企業(yè)進(jìn)行專項檢查，其中二甲雙胍產(chǎn)品涉及企業(yè)為12家,。 　　在二甲雙胍原料藥企聚集的山東省,，則有行業(yè)人士向E藥經(jīng)理人透露稱監(jiān)管部門亦下發(fā)了口頭通知。山東壽光富康制藥,、山東科源制藥等均為主要的二甲雙胍原料藥生產(chǎn)企業(yè),。 　　此前有行業(yè)分析認(rèn)為，此次之所以將二甲雙胍調(diào)出集采目錄,，或許一定程度上也與此事件有關(guān)系,，這也是出于對產(chǎn)品安全性以及廣大患者用藥安全性負(fù)責(zé)的考慮。 　　而此次亞硝胺類雜質(zhì)研究試行指導(dǎo)原則的發(fā)布,，無疑坐實了這些判斷和分析,。試行指導(dǎo)原則在一開始闡釋文件起草背景時特別提到，“進(jìn)一步的調(diào)查發(fā)現(xiàn),，在個別供應(yīng)商的非沙坦類的藥物中（如雷尼替?。?，亦有亞硝胺類雜質(zhì)的檢出。” 　　并且在指導(dǎo)原則文件中,，也多次以雷尼替丁進(jìn)行舉例說明,。在去年12月9日，中國官方便公布對雷尼替丁相關(guān)的藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的修訂,，擬增加了NDMA雜質(zhì)控制,。 　　指導(dǎo)原則文件將原文件中“申請人”的表述細(xì)化為“藥品上市許可持有人/藥品生產(chǎn)企業(yè)”，并特別強(qiáng)調(diào)所指的化學(xué)藥品包括注冊申請上市和上市后的藥品,，包含原料藥和制劑,，對藥品的安全和質(zhì)量進(jìn)行全生命周期管理，盡可能的避免亞硝胺類雜質(zhì)的引入,，若確不能完全避免的,，應(yīng)充分評估藥品中亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險，并將亞硝胺類雜質(zhì)水平控制在安全限度以下,。 　　這意味著，產(chǎn)業(yè)鏈上下游的化學(xué)原料藥生產(chǎn)商,、化學(xué)藥制劑商都需要自查亞硝胺類雜質(zhì)的引入風(fēng)險,，而涉及的企業(yè)將不會只有華海一家企業(yè)，纈沙坦,、雷尼替丁,、二甲雙胍已經(jīng)顯見可能存在亞硝胺類雜質(zhì)問題，更多的品種也可以涉及其中,，這些品種背后的企業(yè)無疑需要關(guān)注此影響,，而藥監(jiān)局官方也已經(jīng)有所行動。 　　02 海外訴訟訴超1.3億美元 　　如亞硝胺類雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則所講,，目前各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)正在對藥品中的亞硝胺類雜質(zhì)積極開展相應(yīng)的探索研究,。亞硝胺類雜質(zhì)問題對于FDA、EMA都是全新的問題,，但此問題引起的監(jiān)管及司法發(fā)酵,，無疑會對中國本土原料藥出口乃至于制劑出口，產(chǎn)生不利的影響,。 　　5月8日,，華海藥業(yè)發(fā)布公告披露美國纈沙坦案件最新進(jìn)展。公告顯示,，華海藥業(yè)子公司及其他59家被告公司,，因纈沙坦原料藥中含有NDMA而遭到美國消費(fèi)者集體訴訟已經(jīng)合并為3個案件。 　　其中案件1,，涉及24起纈沙坦集體訴訟案件,，共涉及約 60 名被告,，包括華海藥業(yè)及其三家子公司華海美國、普霖斯通,、壽科健康,，案件尚未進(jìn)入實體審理，但每起案件的訴請金額均不低于 500 萬美元,，合并的訴請金額至少達(dá)到1.2億美元,。 　　案件2，涉及 190 起人身傷害案件,，被告與案件1相同,，包括華海藥業(yè)及其三家子公司華海美國、普霖斯通,、壽科健康,，案件尚未進(jìn)入實體審理，每起案件的訴請金額均不低于 7.5 萬美元,，合并的訴請金額至少達(dá)到1425萬美元,。 　　案件3，涉及4起人身傷害案件,，被告僅為華海藥業(yè)及其三家子公司華海美國,、普霖斯通、壽科健康,，案件尚未進(jìn)入實體審理,，而訴請金額尚不明確。 　　值得注意的是,，華海及其子公司只是60 名被告中的一部分,，其他被告還包括Teva、Aurobindo,、Torrent,、Hetero、Mylan,、Camber 等全球主要的仿制藥生產(chǎn)商,，McKesson 和 AmerisourceBergen兩家美國著名的仿制藥分銷商，Rite Aid,、CVS,、Walgreens、Walmart,、Express scripts,、Humana等零售商，以及批發(fā)商,、包裝商,、標(biāo)簽商,，但三項案件合并的訴請金額已經(jīng)超過1.3億美元，后續(xù)的判決結(jié)果無疑也會對華海藥業(yè)產(chǎn)生沖擊,。 　　更重要的是,，該判例對于后續(xù)中國原料藥生產(chǎn)商產(chǎn)生的不利示范效應(yīng)。中國和印度是全球原料藥的核心出口國,，2019年共同供應(yīng)了全球所需原料藥總量的60%,。而中國尤其是美國主要的原料藥進(jìn)口國，目前美國90%的抗生素,、布洛芬,、氫化可的松和維生素都來自于中國。 　　此前,，中國的原料藥出口企業(yè)并未涉入金額過億美元的巨額訴訟中,，此次華海的判例無疑會給中國原料藥出口帶來警示。與此同時,，亞硝胺類雜質(zhì)的問題不僅涉及化學(xué)原料藥也涉及制劑,，此問題未來也會成為中國化學(xué)藥制劑出海需要注意的一個風(fēng)險點。 　　尤其值得注意的是,，“新冠”疫情加劇了貿(mào)易保護(hù)主義抬頭,。作為中國原料藥主要出口國的美國，自2月起受新冠疫情影響,，已經(jīng)有制劑企業(yè)表示由于原料藥存在成品制劑供應(yīng)短缺問題，有20種藥物供應(yīng)鏈與中國密切相關(guān),。 　　在此背景下,，3月15日，美國國會議員Earl L.Buddy Carter在接受?？怂剐侣劜稍L時就表示,，為了達(dá)到激勵企業(yè)返回美國本土的目的，國會議員辦公室正在制定相關(guān)法律,，鼓勵企業(yè)將工廠遷回美國,。 　　雜質(zhì)訴訟疊加貿(mào)易保護(hù)主義抬頭，中國的化學(xué)原料藥及制劑面臨雙重壓力,。而在亞硝胺類雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則設(shè)定的監(jiān)管框架下,，即使無原料藥或制劑出口，藥企也需要自查清理亞硝胺類雜質(zhì)風(fēng)險,。 　　海內(nèi)外市場雙重夾擊,，無論化學(xué)原料藥還是制劑企業(yè)都急需轉(zhuǎn)型升級，這一次的亞硝胺類雜質(zhì)可能幸免,，但還有其他的風(fēng)險“暴雷”存在,，著眼高附加值,，向高端、高質(zhì)量方向發(fā)展才是可持續(xù)發(fā)展的路徑,。