醫(yī)藥網(wǎng)3月9日訊 澤布替尼是中國首個獲得FDA突破性療法認定、首個在美國獲批的本土研發(fā)抗癌新藥。繼先后在美國,、中國獲批后,，近日該藥又傳出好消息，阿聯(lián)酋,、加拿大均批準了澤布替尼的新藥上市申請,，分別用于治療復發(fā)難治型套細胞淋巴瘤（MCL），以及治療華氏巨球蛋白血癥（WM）,。 接連拿下美國、中國,、阿聯(lián)酋和加拿大的上市許可,，澤布替尼“出海”步履不停，這也證明“讓中國新藥走出國門”的理想不是癡人說夢,，而是切實可行的目標,。澤布替尼的成績除了與百濟神州自身多年的耕耘布局密不可分，也離不開時代賦予的機會,。 特別是最近5年多來,，在政策鼓勵、資本加持,、人才回流,、技術推動的多重利好下，中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展達到新高度,，國內制藥企業(yè)正以前所未有的速度發(fā)展迭代,。藥物研發(fā)的創(chuàng)新內涵也從me too 、fast follow向me better/best,、first in class層層推進,，與海外公司之間開展項目合作也出現(xiàn)了license in與license out交相輝映的大好局面。隨著“立足中國,、面向全球”成為越來越多本土創(chuàng)新藥企業(yè)的發(fā)展愿景,，“自主開發(fā)+授權合作”也隨之成為了創(chuàng)新藥國際化的重要戰(zhàn)略。 01 中國創(chuàng)新藥國際化穩(wěn)步推進 2019年之前,，沒有一個中國企業(yè)自主開發(fā)的創(chuàng)新藥登陸國際市場,。即便是早期的臨床注冊及試驗研究，選擇去歐美同步開發(fā)的中國藥企亦是寥寥無幾,。公開資料顯示,，最早在中美兩國申報新藥臨床研究的品種是磷酸瑞格列汀，由恒瑞醫(yī)藥于2009年向FDA提出臨床研究申請并獲得批準,。 得益于中國藥品審評審批制度改革的提速,，尤其是2017年中國成為國際人用藥品注冊技術協(xié)調會（ICH）正式會員之后，本土藥企積極開拓國際市場，創(chuàng)新藥的中美雙報和同步開發(fā)成為焦點,。越來越多中國企業(yè)向FDA遞交臨床研究申請材料,。 據(jù)不完全統(tǒng)計，2017年之后中美雙報的臨床獲批數(shù)量較2017年前翻了近10倍,。且最近兩三年已有數(shù)家本土藥企開始嘗試國際多中心臨床研究,。以澤布替尼為代表的中國創(chuàng)新藥產(chǎn)品國際化注冊穩(wěn)步推進就是其中一個典型。 公開資料顯示,，澤布替尼在全球開展了近30項臨床試驗,，包括超過20項全球性臨床試驗，其中用于美國申報的數(shù)據(jù)之一就來自一項開放性,、多中心的I/II期臨床試驗AU003研究,。截至2021年1月，澤布替尼的入組患者超過3100名,，其中超過2400名患者來自海外,。 與此同時，澤布替尼除了已經(jīng)獲批的四個國家外,，還在全球遞交了超過20項相關上市申請,，涵蓋五大洲40多個國家和地區(qū)。憑借良好的臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn),，澤布替尼在FDA批準之前就曾多次獲得FDA授予的“孤兒藥”資格,，以及“快速通道”、“突破性療法”,、“優(yōu)先審評”等資格認定,。 除了中美雙報數(shù)量不斷激增，近年來中國藥企也加大了向FDA尋求孤兒藥資格認定的申請力度,。早在2016年,，澤布替尼先后獲得FDA授予的3項孤兒藥資格認定，分別用于治療套細胞淋巴瘤,、華氏巨球蛋白血癥和慢性淋巴細胞白血病,。 中國藥企獲FDA孤兒藥認定數(shù)量
從2014年至今，中國藥企拿下了70多個孤兒藥資格認定,，并且其數(shù)量呈井噴式增長,。尤其是2020年共有19家中國公司獲得35項FDA孤兒藥資格，亞盛醫(yī)藥憑借4款藥物囊獲8項孤兒藥資格認定成為最大贏家,；百濟神州,、君實生物則分別以4項和3項認定位居其后。 突破性療法認定通道由FDA于2012年設立,，旨在加快用于治療嚴重疾病,、并在早期臨床研發(fā)階段展現(xiàn)良好療效的藥品的開發(fā)和注冊流程,。獲得突破性療法認定一般意味著這個藥物有較高的創(chuàng)新水平，未來也極有可能會給某個疾病的臨床治療實踐帶來重大變革,。 2019年1月,，F(xiàn)DA授予澤布替尼突破性療法認定，這是FDA首次對中國新藥授予該資格,。這項認定的授予,，標志著中國新藥在走向全球的進程中邁出重要一步。至今,，已經(jīng)有7個中國創(chuàng)新藥拿到FDA的突破性療法資格,。 獲得FDA突破性療法認定的中國創(chuàng)新藥
注：xevinapant最早是由亞盛醫(yī)藥的前身亞生公司開發(fā)，2011年轉讓給了Debiopharma,，德國默克3月1日以8.98億歐元引進該藥的全球權益 一直以來,， FDA的批準被視為全球通行證，國際上很多藥企都以追求獲得FDA認可作為產(chǎn)品品質的最高榮譽和保證,。中國創(chuàng)新藥想走出去，想要進軍國際市場,，去海外開展臨床試驗,、獲得海外監(jiān)管機構認可，是其中關鍵的一步,。 澳大利亞藥物管理局（TGA）對于臨床前要求采取備案制,，只要在動物實驗上的數(shù)據(jù)不錯，即便有些數(shù)據(jù)還不夠完整不能達到FDA的要求,，藥企去TGA申報亦可先啟動項目,。此外，澳大利亞還有超過40%的研發(fā)費用退還,，可以減輕藥企的研發(fā)負擔,。 對于一些腫瘤免疫療法，動物實驗數(shù)據(jù)很難起到較好的預測和借鑒意義,，如果能越早進入到人體試驗,，對產(chǎn)品的后續(xù)開發(fā)越能起到積極作用。 為縮短藥品上市時間,，降低開發(fā)成本,，不少中國創(chuàng)新藥企闖蕩海外臨床試驗過程中，將“首秀”選擇在了澳大利亞,。它們將在澳大利亞獲得的I期臨床試驗數(shù)據(jù)呈現(xiàn)給日本,、美國甚至中國等國家的監(jiān)管機構，以實現(xiàn)滾動開發(fā),，提高效率,。 2014年8月，澤布替尼在澳大利亞啟動首個人體臨床試驗，并以此數(shù)據(jù)進行中美雙報,，加快在中美開展確證性試驗的步伐,。百濟神州高級副總裁、全球藥政事務負責人閆小軍曾介紹,，在澤布替尼臨床試驗的早期,，百濟神州團隊提出創(chuàng)新的策略，通過澳大利亞的I期臨床資料,，支持了中,、美的II期臨床和關鍵臨床試驗，后期通過中國的關鍵II期臨床試驗數(shù)據(jù),，又進一步支持了美國,、中國，以及后續(xù)多個國家的上市申請和批準,。 去海外開展新藥臨床試驗,，也正在中國創(chuàng)新藥企中成為潮流。除了百濟神州外,，還有君實生物,、康寧杰瑞、基石藥業(yè),、復宏漢霖等諸多藥企躍躍欲試,，相繼在海外啟動了臨床試驗。 總體而言,，借用不同國家/地區(qū)政策紅利開展的國際多中心臨床研究,，既可以利用低成本敲開國外市場大門，又能隨著其上市地域和適應癥覆蓋范圍的不斷擴大,，降低產(chǎn)品邊際成本,，從而以更為親民的價格服務患者。 而在中國,，澤布替尼于2020年6月獲得NMPA批準,，半年后即以降價超過40%被納入國家醫(yī)保。隨著2021年3月1日新版國家醫(yī)保目錄的正式執(zhí)行,，澤布替尼在國內從每盒（64粒/盒）11300元的上市價格降到了6336元的醫(yī)保價,。如若結合各地的報銷比例，患者每月自付費用還將在此基礎上進一步降低約60%～90%不等,，極大地減輕了患者的治療負擔,，讓國內患者能夠以親民的醫(yī)保價格，受益于國際品質的創(chuàng)新治療方案,。 02 創(chuàng)新藥“走出去”的另一條路徑 在政策環(huán)境,、產(chǎn)業(yè)資本,、技術進步多重因素推動下，國產(chǎn)創(chuàng)新藥步入發(fā)展黃金期,，成為一條擁有強大護城河的長期賽道,。而隨著本土藥企創(chuàng)新能力的不斷提升，以及外資企業(yè)對本土藥企創(chuàng)新實力的逐步認可,，通過授權合作“走出去”,，也逐漸成為國內制藥領域常見的方式。 國內生物制藥公司向海外公司許可（license out）項目的交易案例越來越多也可視為中國制藥產(chǎn)業(yè)實力大幅提升的標志性事件之一,。據(jù)醫(yī)藥魔方不完全統(tǒng)計,，2017～2020年間中國生物制藥公司對外license out的案例已經(jīng)有39起，這個數(shù)字是2006～2016這10年之間發(fā)生license out交易案例數(shù)的3倍,。 從首付款TOP10的創(chuàng)新藥交易來看,，除復宏漢霖的曲妥珠單抗生物類似藥之外，其余l(xiāng)icense out項目主要是創(chuàng)新單克隆抗體項目和細胞療法,，受讓方中則不乏強生,、諾華、禮來這樣的跨國巨頭,。 中國藥企對外項目許可TOP10（按首付款）
從交易總額TOP10的創(chuàng)新藥交易來看,，百濟神州、天境生物與跨國藥企之間的交易在不斷刷新紀錄,。位居首位的是,，百濟神州與全球制藥巨頭諾華今年1月就替雷利珠單抗在多個國家的開發(fā),、生產(chǎn)與商業(yè)化達成合作與授權協(xié)議,，預付款為6.5億美元，里程碑付款為15.5億美元,，總交易金額超過22億美元,。 百濟神州總裁吳曉濱博士曾在采訪中介紹，百濟與諾華的合作,，不僅代表了國際制藥巨頭對于國內創(chuàng)新藥品質的認可,，也為PD-1的全球化，以及長期在聯(lián)合療法中的探索,，帶來了更廣闊的可能性,。據(jù)百濟神州2020年財報披露，替雷利珠單抗將計劃在2021年遞交首個在海外市場的新藥上市申請,。 中國藥企對外項目許可TOP10（按交易總額）
本土藥企與跨國巨頭的合作,，既彰顯了本土創(chuàng)新藥企業(yè)的綜合實力，也有利于加速國產(chǎn)創(chuàng)新藥“出海”,，服務全球更多的患者,。從跨境交易趨勢來看,，中外醫(yī)藥公司強強聯(lián)合，共同開發(fā)國內,、國際醫(yī)藥市場或將成為常態(tài),。 03 中國新藥出海，不僅僅是發(fā)達國家 中國藥企的國際化,、全球化應該是大勢所趨,。不過需要認清的是，若想?yún)⑴c全球的創(chuàng)新藥開發(fā)競爭,，尤其是美,、歐、日等成熟市場的競爭,，中國企業(yè)在營業(yè)收入,、研發(fā)投入的體量上仍與世界巨頭之間存在較大差距。 不過從另外一個角度來看,，全球TOP10藥企的營業(yè)收入絕大部分是來自于總人口不到20%的歐美日韓等發(fā)達國家,，來自中國等新興市場的收入依舊占比較低，這主要也是因為只有經(jīng)濟發(fā)達的國家才能容納創(chuàng)新藥相對較高的價格體系,。 隨著中國醫(yī)藥研發(fā)實力的不斷增強,，諸多本土藥企積極布局創(chuàng)新藥的國際化，未來還將會有更多的國產(chǎn)創(chuàng)新藥尋求“出海”,。除了進軍美國,、歐洲成熟市場外，利用研發(fā)成本的優(yōu)勢去滿足欠發(fā)達國家的患者需求也是一個比較值得挖掘的差異化市場機會,。 如何以高質量造福歐美日韓發(fā)達國家之外的全球80%國家患者,？澤布替尼在全球五大洲40多個國家的布局策略，廣泛覆蓋了包括阿聯(lián)酋,、以色列,、土耳其以及拉丁美洲和加勒比海、中東和北非地區(qū)的多個發(fā)展中國家,，這也或許為產(chǎn)業(yè)發(fā)展指示了一個方向：獲得FDA認可不是產(chǎn)品開發(fā)的終點,，而是其進入全球其他國家的起點，其后續(xù)的商業(yè)化之路任重而道遠,。
從2014年至今，中國藥企拿下了70多個孤兒藥資格認定,，并且其數(shù)量呈井噴式增長,。尤其是2020年共有19家中國公司獲得35項FDA孤兒藥資格，亞盛醫(yī)藥憑借4款藥物囊獲8項孤兒藥資格認定成為最大贏家,；百濟神州,、君實生物則分別以4項和3項認定位居其后。 突破性療法認定通道由FDA于2012年設立,，旨在加快用于治療嚴重疾病,、并在早期臨床研發(fā)階段展現(xiàn)良好療效的藥品的開發(fā)和注冊流程,。獲得突破性療法認定一般意味著這個藥物有較高的創(chuàng)新水平，未來也極有可能會給某個疾病的臨床治療實踐帶來重大變革,。 2019年1月,，F(xiàn)DA授予澤布替尼突破性療法認定，這是FDA首次對中國新藥授予該資格,。這項認定的授予,，標志著中國新藥在走向全球的進程中邁出重要一步。至今,，已經(jīng)有7個中國創(chuàng)新藥拿到FDA的突破性療法資格,。 獲得FDA突破性療法認定的中國創(chuàng)新藥 注：xevinapant最早是由亞盛醫(yī)藥的前身亞生公司開發(fā)，2011年轉讓給了Debiopharma,，德國默克3月1日以8.98億歐元引進該藥的全球權益 一直以來,， FDA的批準被視為全球通行證，國際上很多藥企都以追求獲得FDA認可作為產(chǎn)品品質的最高榮譽和保證,。中國創(chuàng)新藥想走出去，想要進軍國際市場,，去海外開展臨床試驗,、獲得海外監(jiān)管機構認可，是其中關鍵的一步,。 澳大利亞藥物管理局（TGA）對于臨床前要求采取備案制,，只要在動物實驗上的數(shù)據(jù)不錯，即便有些數(shù)據(jù)還不夠完整不能達到FDA的要求,，藥企去TGA申報亦可先啟動項目,。此外，澳大利亞還有超過40%的研發(fā)費用退還,，可以減輕藥企的研發(fā)負擔,。 對于一些腫瘤免疫療法，動物實驗數(shù)據(jù)很難起到較好的預測和借鑒意義,，如果能越早進入到人體試驗,，對產(chǎn)品的后續(xù)開發(fā)越能起到積極作用。 為縮短藥品上市時間,，降低開發(fā)成本,，不少中國創(chuàng)新藥企闖蕩海外臨床試驗過程中，將“首秀”選擇在了澳大利亞,。它們將在澳大利亞獲得的I期臨床試驗數(shù)據(jù)呈現(xiàn)給日本,、美國甚至中國等國家的監(jiān)管機構，以實現(xiàn)滾動開發(fā),，提高效率,。 2014年8月，澤布替尼在澳大利亞啟動首個人體臨床試驗，并以此數(shù)據(jù)進行中美雙報,，加快在中美開展確證性試驗的步伐,。百濟神州高級副總裁、全球藥政事務負責人閆小軍曾介紹,，在澤布替尼臨床試驗的早期,，百濟神州團隊提出創(chuàng)新的策略，通過澳大利亞的I期臨床資料,，支持了中,、美的II期臨床和關鍵臨床試驗，后期通過中國的關鍵II期臨床試驗數(shù)據(jù),，又進一步支持了美國,、中國，以及后續(xù)多個國家的上市申請和批準,。 去海外開展新藥臨床試驗,，也正在中國創(chuàng)新藥企中成為潮流。除了百濟神州外,，還有君實生物,、康寧杰瑞、基石藥業(yè),、復宏漢霖等諸多藥企躍躍欲試,，相繼在海外啟動了臨床試驗。 總體而言,，借用不同國家/地區(qū)政策紅利開展的國際多中心臨床研究,，既可以利用低成本敲開國外市場大門，又能隨著其上市地域和適應癥覆蓋范圍的不斷擴大,，降低產(chǎn)品邊際成本,，從而以更為親民的價格服務患者。 而在中國,，澤布替尼于2020年6月獲得NMPA批準,，半年后即以降價超過40%被納入國家醫(yī)保。隨著2021年3月1日新版國家醫(yī)保目錄的正式執(zhí)行,，澤布替尼在國內從每盒（64粒/盒）11300元的上市價格降到了6336元的醫(yī)保價,。如若結合各地的報銷比例，患者每月自付費用還將在此基礎上進一步降低約60%～90%不等,，極大地減輕了患者的治療負擔,，讓國內患者能夠以親民的醫(yī)保價格，受益于國際品質的創(chuàng)新治療方案,。 02 創(chuàng)新藥“走出去”的另一條路徑 在政策環(huán)境,、產(chǎn)業(yè)資本,、技術進步多重因素推動下，國產(chǎn)創(chuàng)新藥步入發(fā)展黃金期,，成為一條擁有強大護城河的長期賽道,。而隨著本土藥企創(chuàng)新能力的不斷提升，以及外資企業(yè)對本土藥企創(chuàng)新實力的逐步認可,，通過授權合作“走出去”,，也逐漸成為國內制藥領域常見的方式。 國內生物制藥公司向海外公司許可（license out）項目的交易案例越來越多也可視為中國制藥產(chǎn)業(yè)實力大幅提升的標志性事件之一,。據(jù)醫(yī)藥魔方不完全統(tǒng)計,，2017～2020年間中國生物制藥公司對外license out的案例已經(jīng)有39起，這個數(shù)字是2006～2016這10年之間發(fā)生license out交易案例數(shù)的3倍,。 從首付款TOP10的創(chuàng)新藥交易來看,，除復宏漢霖的曲妥珠單抗生物類似藥之外，其余l(xiāng)icense out項目主要是創(chuàng)新單克隆抗體項目和細胞療法,，受讓方中則不乏強生,、諾華、禮來這樣的跨國巨頭,。 中國藥企對外項目許可TOP10（按首付款） 從交易總額TOP10的創(chuàng)新藥交易來看,，百濟神州、天境生物與跨國藥企之間的交易在不斷刷新紀錄,。位居首位的是,，百濟神州與全球制藥巨頭諾華今年1月就替雷利珠單抗在多個國家的開發(fā),、生產(chǎn)與商業(yè)化達成合作與授權協(xié)議,，預付款為6.5億美元，里程碑付款為15.5億美元,，總交易金額超過22億美元,。 百濟神州總裁吳曉濱博士曾在采訪中介紹，百濟與諾華的合作,，不僅代表了國際制藥巨頭對于國內創(chuàng)新藥品質的認可,，也為PD-1的全球化，以及長期在聯(lián)合療法中的探索,，帶來了更廣闊的可能性,。據(jù)百濟神州2020年財報披露，替雷利珠單抗將計劃在2021年遞交首個在海外市場的新藥上市申請,。 中國藥企對外項目許可TOP10（按交易總額） 本土藥企與跨國巨頭的合作,，既彰顯了本土創(chuàng)新藥企業(yè)的綜合實力，也有利于加速國產(chǎn)創(chuàng)新藥“出海”,，服務全球更多的患者,。從跨境交易趨勢來看,，中外醫(yī)藥公司強強聯(lián)合，共同開發(fā)國內,、國際醫(yī)藥市場或將成為常態(tài),。 03 中國新藥出海，不僅僅是發(fā)達國家 中國藥企的國際化,、全球化應該是大勢所趨,。不過需要認清的是，若想?yún)⑴c全球的創(chuàng)新藥開發(fā)競爭,，尤其是美,、歐、日等成熟市場的競爭,，中國企業(yè)在營業(yè)收入,、研發(fā)投入的體量上仍與世界巨頭之間存在較大差距。 不過從另外一個角度來看,，全球TOP10藥企的營業(yè)收入絕大部分是來自于總人口不到20%的歐美日韓等發(fā)達國家,，來自中國等新興市場的收入依舊占比較低，這主要也是因為只有經(jīng)濟發(fā)達的國家才能容納創(chuàng)新藥相對較高的價格體系,。 隨著中國醫(yī)藥研發(fā)實力的不斷增強,，諸多本土藥企積極布局創(chuàng)新藥的國際化，未來還將會有更多的國產(chǎn)創(chuàng)新藥尋求“出海”,。除了進軍美國,、歐洲成熟市場外，利用研發(fā)成本的優(yōu)勢去滿足欠發(fā)達國家的患者需求也是一個比較值得挖掘的差異化市場機會,。 如何以高質量造福歐美日韓發(fā)達國家之外的全球80%國家患者,？澤布替尼在全球五大洲40多個國家的布局策略，廣泛覆蓋了包括阿聯(lián)酋,、以色列,、土耳其以及拉丁美洲和加勒比海、中東和北非地區(qū)的多個發(fā)展中國家,，這也或許為產(chǎn)業(yè)發(fā)展指示了一個方向：獲得FDA認可不是產(chǎn)品開發(fā)的終點,，而是其進入全球其他國家的起點，其后續(xù)的商業(yè)化之路任重而道遠,。
