潤(rùn)寶醫(yī)療網(wǎng)2月1日訊　特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域正在成為JAK抑制劑的又一“戰(zhàn)場(chǎng)”,。 　　1月27日,，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告,，其子公司瑞石生物JAK1抑制劑SHR0302片用于12歲及以上青少年及成人中重度特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥于1月21日被CDE納入突破性治療并開(kāi)始公示,。公告顯示，SHR0302是一種高選擇性的JAK1抑制劑,，可通過(guò)抑制JAK1信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)揮抗炎和抑制免疫的生物學(xué)效應(yīng),。 　　就在瑞石生物SHR0302被納入突破性治療的次日，艾伯維的JAK1抑制劑烏帕替尼緩釋片被納入擬優(yōu)先審評(píng),，用于12歲及以上青少年或成人中重度特應(yīng)性皮炎,，公開(kāi)信息顯示，烏帕替尼是一種每日口服一次,，選擇性和可逆性 JAK1 抑制劑,。 　　截至目前，全球已有多款JAK1抑制劑獲批上市或正在進(jìn)行不同適應(yīng)癥的臨床開(kāi)發(fā),，但用于特應(yīng)性皮炎治療的口服JAK1抑制劑則起步較晚,。進(jìn)入2020年，包括艾伯維,、禮來(lái),、輝瑞等一眾制藥巨頭的多款JAK抑制劑公布了其針對(duì)特應(yīng)性皮炎（AD）的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)與進(jìn)展，JAK抑制劑搶占特應(yīng)性皮炎市場(chǎng)意味明顯。 　　01 JAK搶占AD市場(chǎng) 　　特應(yīng)性皮炎是一種常見(jiàn)的,、慢性,、復(fù)發(fā)性,、發(fā)炎性皮膚病,，表現(xiàn)為瘙癢和抓撓的反復(fù)循環(huán)，導(dǎo)致皮膚疼痛,、破裂,。據(jù)世衛(wèi)組織數(shù)據(jù)，當(dāng)前全球至少有2.5億人受到特應(yīng)性皮炎困擾,，全球超過(guò)25%的青少年和10%的成年人曾經(jīng)或正在患有此類疾病,。其中45%的患者發(fā)病于6個(gè)月前，60%的發(fā)病于1歲前,，85%的發(fā)病于5歲前,，約有50%的兒童患者會(huì)在青春期和成年之后發(fā)生反復(fù)；更有20%-46%的成人患者屬于中度至重度,。因此,，當(dāng)前特應(yīng)性皮炎治療領(lǐng)域存在著巨大的、未被滿足的醫(yī)療需求,，更多創(chuàng)新性療法的出現(xiàn),，將為特應(yīng)性皮炎治療帶來(lái)新的曙光。 　　剛剛過(guò)去的2020年,，全球JAK抑制劑在特應(yīng)性皮炎治療領(lǐng)域十分活躍,。 　　2020年6月，艾伯維公布了其口服JAK1抑制劑upadacitinib（Rinvoq）單藥治療中重度特應(yīng)性皮炎III期臨床研究（Measure Up 1）的頂線結(jié)果,。數(shù)據(jù)顯示,，該研究在中度至重度AD青少年和成人患者中開(kāi)展，在治療第16周,，upadacitinib（15mg和30mg,，每日一次）達(dá)到了共同主要終點(diǎn)：濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)至少改善75%（EASI75）、經(jīng)驗(yàn)證的特應(yīng)性皮炎研究者總體評(píng)估（IGA-AD）評(píng)分為皮損完全清除或幾乎完全清除（0/1）,。此外,，2種劑量upadacitinib還有效且迅速地減少了瘙癢，與安慰劑相比,，30mg劑量在第一次給藥后一天（第2天）,、15mg劑量在第一次給藥后兩天（第3天）就顯示出使瘙癢實(shí)現(xiàn)臨床意義的改善。 　　該III期臨床數(shù)據(jù)結(jié)果表明,，與接受upadacitinib治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎患者中觀察到的安全性相比,，upadacitinib治療特應(yīng)性皮炎沒(méi)有觀察到新的安全性風(fēng)險(xiǎn)。 　　“我們對(duì)這些結(jié)果感到興奮，這些結(jié)果顯示了upadacitinib對(duì)特應(yīng)性皮炎患者的治療潛力,。”對(duì)于upadacitinib的優(yōu)異表現(xiàn),，艾伯維副主席兼總裁Michael Severino醫(yī)學(xué)博士曾表示，特應(yīng)性皮炎患者經(jīng)常會(huì)與無(wú)情的皮膚和瘙癢癥狀作斗爭(zhēng),，導(dǎo)致嚴(yán)重未滿足的醫(yī)療需求,。當(dāng)前upadacitinib正在進(jìn)行包括銀屑病關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,、中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎,、克羅恩病、特應(yīng)性皮炎,、潰瘍性結(jié)腸炎,、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎等多種炎癥性疾病的治療。evaluate Pharma曾預(yù)測(cè),，upadacitinib在2024年的全球銷售額將達(dá)到25.7億美元,，成為全球第5大暢銷抗風(fēng)濕藥物。 　　JAK“領(lǐng)航者”輝瑞在JAK1抑制劑治療特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域起步更早,，其口服小分子高選擇性JAK1抑制劑abrocitinib早在2018年2月便獲得了美國(guó)FDA授予的突破性藥物資格,，用于治療中度及重度特應(yīng)性皮炎。 　　abrocitinib在治療AD方面也不斷傳來(lái)好消息,。2020年6月,，輝瑞公布的abrocitinib治療AD第二項(xiàng)關(guān)鍵單藥III期研究（JADE MONO-2）的完整結(jié)果中顯示，該研究在12歲及以上中度至重度AD患者中開(kāi)展,，數(shù)據(jù)與首個(gè)單藥III期研究（JADE MONO-1）一致：研究達(dá)到全部共同主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn),。與安慰劑相比，兩種劑量abrocitinib在改善皮損清除,、濕疹面積和嚴(yán)重程度,、瘙癢方面均顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著優(yōu)越性。 　　“abrocitinib有望通過(guò)口服給藥帶來(lái)同等或更好的療效”同年10月,，輝瑞宣布FDA批準(zhǔn)了該藥物100 mg和200 mg劑量用于治療12歲及以上中重度AD患者新藥申請(qǐng)（NDA）的優(yōu)先審評(píng)指定,，預(yù)計(jì)在2021年4月做出審批決定。給予優(yōu)先審評(píng)時(shí)FDA認(rèn)為,，abrocitinib有可能在治療,、預(yù)防或診斷這種嚴(yán)重疾病的安全性和有效性方面提供重大改進(jìn)。此后,，歐洲藥品管理局（EMA）也接受了該藥的銷售授權(quán)申請(qǐng)（MAA）,，將在2021年下半年做出決定。輝瑞預(yù)計(jì)abrocitinib治療特應(yīng)性皮炎的年銷售額將達(dá)到30億美元,。 　　禮來(lái)與Incyte的baricitinib,，則是全球首個(gè)被批準(zhǔn)治療特應(yīng)性皮炎的JAK抑制劑,，于2020年11月在歐盟獲批。此新適應(yīng)癥的批準(zhǔn),，基于baricitinib治療AD的3期BREEZE-AD臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目的數(shù)據(jù)顯示,，所有研究均達(dá)到了主要終點(diǎn)：作為單藥療法以及聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理局部皮質(zhì)類固醇時(shí)，與安慰劑相比,，baricitinib顯著改善了疾病嚴(yán)重程度,、有更高比例的患者皮損完全清除。 　　國(guó)內(nèi)JAK抑制劑賽道中最為領(lǐng)先的則是此次被納入擬突破性治療的SHR0302,，目前已進(jìn)入到臨床III期,。作為恒瑞自主開(kāi)發(fā)的JAK1抑制劑,，SHR0302已在一項(xiàng)治療特應(yīng)性皮炎的II期臨床QUARTZ2研究中獲得積極結(jié)果,，兩個(gè)劑量（8mg或4mg）SHR0302在患者中產(chǎn)生IGA應(yīng)答的比例分別達(dá)到54.3%（p<0.001）和25.7%（p=0.022）。安全性方面,，SHR0302總體耐受性良好,。試驗(yàn)中沒(méi)有死亡或危及生命的病例報(bào)告，沒(méi)有嚴(yán)重感染的病例報(bào)告,，也沒(méi)有惡性腫瘤或血栓形成的情況,。目前，SHR0302已在國(guó)內(nèi)開(kāi)展了針對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,、潰瘍性結(jié)腸炎,、克羅恩病等多項(xiàng)臨床研究。 　　不需要注射給藥,，通過(guò)口服就可以起效的方式,，將為特應(yīng)性皮炎患者帶來(lái)更多便利。業(yè)內(nèi)認(rèn)為,，口服JAK抑制劑的便利性,，將會(huì)對(duì)特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域重磅藥物Dupixent的市場(chǎng)地位構(gòu)成威脅。當(dāng)然,，不可否認(rèn)的是,，“特應(yīng)性皮炎的治療尚存在許多未滿足需求，無(wú)論是外用激素或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑局部療法,，還是口服糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑系統(tǒng)治療,，均有一定局限性。” 　　02 JAK安全性受困擾 　　作為新型機(jī)制的口服小分子靶向藥物,，JAK抑制劑其有效性和安全性與生物制劑相似,，價(jià)格更便宜，且只需口服,，可顯著提高患者的治療依從性,。 　　JAK是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，可介導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生的信號(hào)，并通過(guò)JAK-STAT信號(hào)通路傳遞下去,。大多數(shù)細(xì)胞中存在兩條傳導(dǎo)細(xì)胞因子刺激信號(hào)的基本途徑：Ras-MAPK途徑和JAK-STAT途徑,。前者在研究多種生長(zhǎng)因子的信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)現(xiàn)，可能主要與傳遞細(xì)胞增殖信號(hào)有關(guān),；后者發(fā)現(xiàn)于干擾素的信號(hào)傳導(dǎo)研究中,，現(xiàn)在已知在幾乎所有細(xì)胞因子如（IL-6、IL-12,、IL-10,、INF-γ等各類細(xì)胞因子）信號(hào)的傳遞中，該途徑都發(fā)揮著重要的作用,。 　　JAK無(wú)疑是當(dāng)前眾多靶向療法中最熱門(mén)的靶點(diǎn)之一,，輝瑞、禮來(lái),、艾伯維,、諾華等全球制藥巨頭均有布局。不僅是MNC,，國(guó)內(nèi)本土生物制藥公司也紛紛入局,，恒瑞、信達(dá),、澤璟等均有研發(fā)管線,。當(dāng)前全球共有8款已獲批JAK抑制劑，適應(yīng)癥包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,、銀屑病關(guān)節(jié)炎,、骨髓纖維化、潰瘍性結(jié)腸炎,、移植物抗宿主病等,。 　　然而，不論是已獲批的JAK抑制劑,，還是正在開(kāi)發(fā)的各類候選藥物,，JAK抑制劑大多面臨安全性和耐受性方面的挑戰(zhàn)，圍繞JAK抑制劑的安全問(wèn)題也持續(xù)困擾著業(yè)界：較高劑量下產(chǎn)生脫靶效應(yīng),，感染,、血脂異常等不良反應(yīng)等等。 　　作為JAK抑制劑研發(fā)領(lǐng)域的巨頭,，輝瑞目前針對(duì)JAK家族的靶點(diǎn)已有2個(gè)上市的品種與4個(gè)在研品種,。然而就在1月27日，輝瑞宣布其類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物tofacitinib最近完成的上市后安全性研究ORAL Surveillance未達(dá)到共同主要終點(diǎn)結(jié)果,。 　　據(jù)輝瑞介紹,，ORAL Surveillance研究的主要目的是,，評(píng)估兩種劑量（5毫克和10毫克，每天兩次）的tofacitinib與TNF抑制劑相比,，用于治療50歲或以上,、至少有一個(gè)額外心血管危險(xiǎn)因素的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的安全性。該研究的共同主要終點(diǎn)是在主要心血管不良事件和惡性腫瘤（不包括非黑色素瘤皮膚癌）方面,，與TNF抑制劑相比,，tofacitinib具有非劣效性。 　　結(jié)果顯示,，在對(duì)tofacitinib聯(lián)合劑量與TNFi進(jìn)行初步比較后發(fā)現(xiàn),，不符合預(yù)先規(guī)定的非劣效性標(biāo)準(zhǔn)，研究未達(dá)到共同主要終點(diǎn),。根據(jù)預(yù)先指定的二級(jí)比較,，兩種劑量的tofacitinib治療組在主要終點(diǎn)方面沒(méi)有差異。 　　或許,，這一結(jié)果并不十分意外,，畢竟JAK抑制劑近年來(lái)也不斷收到藥物警告。tofacitinib說(shuō)明書(shū)被FDA要求增加血栓和死亡風(fēng)險(xiǎn)的黑框警告,、upadacitinib和baricitinib有嚴(yán)重感染、惡性腫瘤和血栓風(fēng)險(xiǎn)…… 　　2019年,，F(xiàn)DA就曾對(duì)tofacitinib發(fā)出警告,，每天兩次服用10毫克tofacitinib會(huì)增加患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，并可能導(dǎo)致死亡,；EMA也發(fā)出警告,，建議在面臨高血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者中，應(yīng)謹(jǐn)慎使用任何劑量的tofacitinib,。 　　tofacitinib作為輝瑞的重要產(chǎn)品,，2019年銷售額達(dá)22.42億美元。雖然出現(xiàn)FDA對(duì)JAK抑制劑的黑框警告記錄,，但輝瑞仍看好JAK通路抑制劑,，該公司認(rèn)為，JAK通路在炎癥過(guò)程中起著重要作用,，因?yàn)樗鼈儏⑴c了50多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的信號(hào)傳遞,，其中許多因子和生長(zhǎng)因子可以驅(qū)動(dòng)免疫介導(dǎo)的疾病。 　　JAK抑制劑在全球如火如荼的研發(fā)狀態(tài)顯示了其作為創(chuàng)新性療法的巨大的潛力,，但不可否認(rèn)的是,，現(xiàn)有JAK抑制劑的不良反應(yīng)較為嚴(yán)重，影響其拓寬市場(chǎng)的腳步,，“安全性與耐受性方面的問(wèn)題將是影響JAK抑制劑發(fā)展的重要因素之一,。” 　　部分內(nèi)容參考自： 　　1. RINVOQ,？ （upadacitinib） Monotherapy Shows Improvement in Skin Clearance and Itch in First Phase 3 Study for Atopic Dermatitis 　　2. EADV 2020： Lilly and Incyte Showcase New Data for Baricitinib for the Treatment of Moderate to Severe Atopic Dermatitis 　　3. Pfizer's big blockbuster Xeljanz flunks its post-marketing safety study， renewing harsh questions for JAK class