潤(rùn)寶醫(yī)療網(wǎng)3月12日訊 在兩會(huì)期間，國(guó)家領(lǐng)導(dǎo)人指出,，要繼續(xù)加大醫(yī)保改革力度,，常態(tài)化制度化開展藥品集中帶量采購，健全重特大疾病醫(yī)療保險(xiǎn)和救助制度,，深化醫(yī)?；鸨O(jiān)管制度改革，守好人民群眾的“保命錢”,、“救命錢”,。 近年來，國(guó)家在保證藥品質(zhì)量一致性的前提下，對(duì)臨床用量大,、采購金額高,、競(jìng)爭(zhēng)充分的化學(xué)藥品組織藥品集中采購，在降低藥品價(jià)格,、減輕群眾看病就醫(yī)負(fù)擔(dān),、提高行業(yè)集中度等方面取得一定成效。截至去年底已開展三批集采,，覆蓋112個(gè)通用名藥品,，平均降價(jià)54%。2021年,，常態(tài)化制度化帶量采購或成為年度工作重點(diǎn),。國(guó)家醫(yī)保局在“十四五”規(guī)劃座談會(huì)時(shí)強(qiáng)調(diào)將以高質(zhì)量發(fā)展為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步協(xié)同推進(jìn)醫(yī)藥服務(wù)供給側(cè)改革,，全面推進(jìn)藥品和耗材集中采購使用改革,，探索未通過一致性評(píng)價(jià)藥品和生物制品的采購。1月,，李克強(qiáng)總理在國(guó)務(wù)院常務(wù)會(huì)議上強(qiáng)調(diào)：藥品集采中選企業(yè)要確保藥品降價(jià)不降質(zhì)量,、不減療效。“集采要在為患者減負(fù)同時(shí),，兼顧企業(yè)合理利潤(rùn)……促進(jìn)產(chǎn)品創(chuàng)新升級(jí)……努力使這項(xiàng)改革實(shí)現(xiàn)患者和企業(yè),、醫(yī)療機(jī)構(gòu)都受益。” 藥品質(zhì)量是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的基石,，質(zhì)量問題會(huì)嚴(yán)重威脅患者用藥安全,，影響人民群眾的健康福祉。我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在研發(fā),、質(zhì)控,、生產(chǎn)等方面的核心能力在不斷發(fā)展之中，關(guān)鍵設(shè)備長(zhǎng)期依賴于進(jìn)口,，審評(píng)審批注冊(cè)管理制度也在不斷完善中,。目前我國(guó)生物制劑/生物類似藥在相似性、產(chǎn)能和供應(yīng)穩(wěn)定性,、替代性方面還需積累更多的經(jīng)驗(yàn),。絕大部分生物制品公司認(rèn)為生物類似藥暫不滿足目前集采要求，希望探討創(chuàng)新性采購方式,。 兩會(huì)期間,，全國(guó)人大代表、榮昌生物董事長(zhǎng)王威東指出,，“我們要高度重視和關(guān)注生物醫(yī)藥科技創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化,、產(chǎn)業(yè)化,，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的落地，支持高質(zhì)量發(fā)展,。”“生物藥研發(fā)的費(fèi)用,、周期、生產(chǎn)的成本,、生產(chǎn)線的建設(shè)各個(gè)方面的投資都比較大,，希望在價(jià)格談判的時(shí)候充分考慮到我國(guó)生物藥現(xiàn)在正處于成長(zhǎng)發(fā)展的初級(jí)階段，充分考慮企業(yè)的實(shí)際承受能力,，能夠在談判價(jià)格上考慮給企業(yè)應(yīng)有的合理利潤(rùn),，以充分調(diào)動(dòng)企業(yè)創(chuàng)新的積極性，促進(jìn)生物醫(yī)藥行業(yè)健康發(fā)展,。” 全國(guó)人大代表,、齊魯制藥總裁李燕也建議，生物科技作為引領(lǐng)下一輪產(chǎn)業(yè)革命新的經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)點(diǎn)的,，未來要堅(jiān)持創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)大力推動(dòng)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展,。加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，強(qiáng)化以“新藥上市”為核心的醫(yī)藥創(chuàng)新,；補(bǔ)齊短板,，增強(qiáng)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈、供應(yīng)鏈的穩(wěn)定性和競(jìng)爭(zhēng)力,。 那么，生物藥究竟應(yīng)該如何創(chuàng)新采購,？ 01 保障患者用藥安全 生物制品無法進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià),，生物類似藥相似性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)剛建立，批準(zhǔn)產(chǎn)品數(shù)量有限,，難以滿足廣大患者治療需求和用藥安全,。 Biosimilar在各國(guó)并無統(tǒng)一的、標(biāo)準(zhǔn)的定義和看法,。 2015年3月,，國(guó)家藥監(jiān)局在其發(fā)布的《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》文件中首次將biosimilar稱為“生物類似藥”。它是與已批準(zhǔn)的生物原研藥相似的生物藥（包括疫苗,、血液及血液成分,、體細(xì)胞、基因治療,、組織和重組治療性蛋白等）,。 而生物類似藥發(fā)展最為成熟的歐盟EMA則在類似的基礎(chǔ)上，強(qiáng)調(diào)了生物類似藥在批準(zhǔn)時(shí),，其自身的可變性以及與參比藥的任何差異均應(yīng)被證明不影響其安全性和有效性,。FDA則是添加了“在臨床上和參比生物制品相比在安全性,、純度與效力方面沒有顯著差異”。除安全性和效力外,，WHO還增添了“質(zhì)量”這一標(biāo)準(zhǔn),。 上述被明確的三大指標(biāo)均是由生物藥的產(chǎn)品特點(diǎn)所決定。與化學(xué)藥不同,，生物藥在分子大小上要大一百至上千倍,。如果將化學(xué)藥的大小比作一輛自行車，生物藥的大小儼然相當(dāng)于一架飛機(jī),。更重要的是,，生物藥的分子結(jié)構(gòu)要遠(yuǎn)比化學(xué)藥復(fù)雜，其臨床有效性,、安全性在很大程度上也會(huì)受到基因構(gòu)建,、細(xì)胞株、蛋白修飾,、發(fā)酵過程,、提純工藝等生產(chǎn)工藝的復(fù)雜因素的影響，各個(gè)過程中的微小差別都可能對(duì)最終產(chǎn)品的質(zhì)量,、純度,、生物特性以及臨床效果產(chǎn)生較大影響。 由此生物類似藥并不能完全復(fù)制參比制劑,，只能近似仿制,，這導(dǎo)致生物藥無法像化學(xué)藥一樣進(jìn)行仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)，只能開展生物類似藥相似性評(píng)價(jià),。由于生物制品具有特殊的安全風(fēng)險(xiǎn),，包括免疫毒性等，歐美監(jiān)管部門對(duì)其臨床可替代性的管理均持審慎的態(tài)度,。美國(guó)FDA“可替代性”臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則中明確要求,，生物類似藥必須通過相關(guān)的可替代性研究，才能支持其由藥房及機(jī)構(gòu)決定進(jìn)行替代,；如沒有相關(guān)的研究數(shù)據(jù),，無法排除其免疫毒性等安全風(fēng)險(xiǎn)，其替代需要醫(yī)生科學(xué)決策,。近年來,，我國(guó)生物類似藥審評(píng)審批政策逐步建立與完善。 2015年12月,，出臺(tái)《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》,。 2017年7月，藥品審評(píng)中心發(fā)布《生物類似藥研發(fā)相關(guān)問題問與答》,，標(biāo)志著我國(guó)生物類似藥相似性審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)的建立,。 2020年3月,，頒布的《藥品注冊(cè)管理辦法》才確認(rèn)生物類似藥的分類。 2021年2月,，藥品審評(píng)中心發(fā)布《生物類似藥相似性評(píng)價(jià)和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則》,，這意味著屬于生物類似藥的“一致性評(píng)價(jià)”政策正式發(fā)布。 生物制品替代指南的缺位,，以及真實(shí)世界研究的不足,，對(duì)于臨床治療的規(guī)范化和患者的用藥安全問題頗具影響。具體到臨床治療上,，由于生物制品臨床使用率不高,，臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)有限，醫(yī)生及患者對(duì)生物制品的認(rèn)知目前還有待提高,，又進(jìn)一步影響著患者用藥的安全問題,。目前。市場(chǎng)上還存在大量按照藥典標(biāo)準(zhǔn)直接審批的非原研生物制劑,，以胰島素為例,，目前我國(guó)已上市的胰島素制品均沒有進(jìn)行生物類似藥的注冊(cè)和評(píng)估，沒有生物相似性的依據(jù),，如果非臨床需求替換胰島素,，難以保障廣大患者的用藥安全。 13項(xiàng)大型醫(yī)學(xué)中心開展的統(tǒng)計(jì)研究報(bào)道了因?yàn)榉轻t(yī)學(xué)原因換藥增加了醫(yī)療資源的占用和費(fèi)用的升高,，包括門診急診訪問次數(shù)增加,，醫(yī)生患者提供咨詢的時(shí)間增加，激素使用量增加,，生物類似藥使用劑量升高等,。生物類似藥替換帶來的經(jīng)濟(jì)影響并不能單純只考慮藥價(jià)的降低，還需要將換藥導(dǎo)致的對(duì)患者的所有經(jīng)濟(jì)影響納入考量,。一項(xiàng)土耳其的國(guó)家統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，因?yàn)榉桥R床需求的換藥導(dǎo)致患者平均一年的醫(yī)療費(fèi)用從528歐元升高的647歐元,，平均每人每年升高了23%,，提示不規(guī)范的臨床替代可能會(huì)增加患者的醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)和停藥風(fēng)險(xiǎn)。以胰島素為例,，根據(jù)國(guó)內(nèi)一項(xiàng)覆蓋8個(gè)城市140位胰島素使用者的調(diào)研數(shù)據(jù)顯示,，治療用藥的轉(zhuǎn)換主要發(fā)生在三級(jí)醫(yī)院（72.1%），其中三成患者需住院來調(diào)整方案,，平均住院時(shí)長(zhǎng)為11.1天,，平均花費(fèi)7417元，這不僅給患者帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),，也給三級(jí)醫(yī)院帶來額外的工作量和資源占用,。全國(guó)近80%的糖尿病患者就診于基層醫(yī)療機(jī)構(gòu),，而胰島素是基層糖尿病治療的重要藥物?；鶎俞t(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)于胰島素治療存在較多誤區(qū),，胰島素替換的安全風(fēng)險(xiǎn)更高。 此外,，藥企警戒制度搭建仍不完善,，尤其是內(nèi)資藥企。CMAC藥物警戒專委會(huì)公布的一項(xiàng)調(diào)查報(bào)告顯示,，國(guó)內(nèi)160家頭部藥企,，其中75%的企業(yè)建立了獨(dú)立的藥物警戒部門，其中一些頭部企業(yè)的藥物警戒工作已經(jīng)達(dá)到國(guó)際水平,。但調(diào)查結(jié)果也顯示,，如果把調(diào)查對(duì)象放寬到全國(guó)四千家甚至更多的制藥企業(yè)的話，可能只有10%的企業(yè)擁有獨(dú)立的藥物警戒團(tuán)隊(duì),，甚至有些企業(yè)還在思考藥物警戒到底要不要做,。這意味著因非臨床需求換藥后的藥品不良反應(yīng)和監(jiān)測(cè)管理可能無法得到良好的追溯。 生物類似藥與原研生物制劑相似但不相同,，臨床替代風(fēng)險(xiǎn)高,，應(yīng)以患者為中心，充分考慮具體生物制品的三個(gè)特性（生物類似藥相似性,、產(chǎn)能和供應(yīng)的穩(wěn)定性,、臨床可替代性），以及被動(dòng)換藥為患者安全和醫(yī)療系統(tǒng)帶來的負(fù)擔(dān),，探索適合具體生物制品的采購機(jī)制,，保障患者用藥安全。建議國(guó)家相關(guān)部門借鑒國(guó)際經(jīng)驗(yàn),，開展全面相似性評(píng)估,，明確且細(xì)化具體要求，明確生物制劑臨床替代的概念,，加強(qiáng)藥物警戒管理,、完善上市后監(jiān)管體系，給予足夠的時(shí)間積累臨床使用經(jīng)驗(yàn)及大數(shù)據(jù),，推動(dòng)臨床合理用藥,，確保患者安全,，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)的規(guī)范快速發(fā)展,。 02 促進(jìn)產(chǎn)業(yè)健康可持續(xù)發(fā)展 如何進(jìn)行生物制藥創(chuàng)新性集采？從產(chǎn)業(yè)發(fā)展階段來看,，業(yè)內(nèi)一致認(rèn)為“中國(guó)生物藥現(xiàn)在正處于成長(zhǎng)發(fā)展的初級(jí)階段,，生產(chǎn)能力和核心技術(shù)均有待提高”,。生物制品整體產(chǎn)能有限，同時(shí)受限于生產(chǎn)特殊性,，短期大規(guī)模擴(kuò)產(chǎn)困難,，需要培養(yǎng)長(zhǎng)期供應(yīng)的能力和穩(wěn)定性。創(chuàng)新性的采購政策需要重視生物制品特殊性,，充分考慮具體產(chǎn)品的“三性”（生物類似藥相似性,、產(chǎn)能和供應(yīng)的穩(wěn)定性、臨床可替代性）制定合適政策,，保障患者用藥安全,，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展。 2015年啟動(dòng)的藥政改革被認(rèn)為是醫(yī)藥行業(yè)的“分水嶺”之年,，醫(yī)藥創(chuàng)新的審批環(huán)境得到很大改善,。譬如在新藥審評(píng)審批機(jī)制上，NMPA在細(xì)則上幾乎與FDA完全一樣,，從時(shí)間上,，中國(guó)已經(jīng)完全和國(guó)際接軌，甚至比美國(guó)還要快,。如美國(guó)新藥審批是10個(gè)月,，中國(guó)是200個(gè)工作日；美國(guó)快速審評(píng)（包括突破性療法）大概是6個(gè)月時(shí)間,，中國(guó)是120天～130天,。 受益于此，醫(yī)藥創(chuàng)新也小有成果,。2019年麥肯錫發(fā)布的一份報(bào)告認(rèn)為,，至2018年，中國(guó)對(duì)全球醫(yī)藥研發(fā)的貢獻(xiàn)上升到4%～8%,，跨入第二梯隊(duì),，僅次于美國(guó)、日本,。在2016年的報(bào)告中中國(guó)處于第三梯隊(duì),。 業(yè)內(nèi)對(duì)此觀點(diǎn)進(jìn)行了解讀，他們一直認(rèn)為,，中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新并沒有進(jìn)入第二梯隊(duì)。更準(zhǔn)確地說,，中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新作為一個(gè)生態(tài)體系,，在某些環(huán)節(jié)或者細(xì)分的技術(shù)層面上，已經(jīng)進(jìn)入到第二梯隊(duì),，但是作為完整的生態(tài)體系,，還有很多課要補(bǔ),。 具體到生物類似藥，中國(guó)首個(gè)生物類似藥漢利康（通用名：利妥昔單抗）獲批于2019年2月22日,，至今僅有兩年之久,，也就是在這兩年生物類似藥才開始進(jìn)入獲批快通道，但由于發(fā)展較晚,，目前仍僅有9款生物類似藥獲批,。其中有7款生物類似藥來自于沒有營(yíng)收的Biotech公司，僅有2款來自處于創(chuàng)新轉(zhuǎn)型階段的傳統(tǒng)老牌藥企,，獲批藥物主要是利妥昔單抗,、阿達(dá)木單抗和貝伐珠單抗。 不管是參與企業(yè)數(shù)量還是品種數(shù)量,，都顯示著我國(guó)還未形成成熟的生物類似藥體系,。而且由于生物類似藥的研發(fā)生產(chǎn)復(fù)雜，投入相當(dāng)巨大,。一組公開數(shù)據(jù)顯示,，生物類似藥從IND到上市需要耗費(fèi)6.5年～8年，僅次于新藥的時(shí)間,；研發(fā)資金投入需要1～3億美元,。 有做生物類似藥的藥企透露，“購買試驗(yàn)過程用的原研藥也是一筆不小的開支,，還有自己生產(chǎn)的用于試驗(yàn)的藥,，這一部分取決于后續(xù)產(chǎn)品上市后的供應(yīng)。舉個(gè)例子如果用小容量的機(jī)器生產(chǎn),，在獲批上市后也只能用小機(jī)器生產(chǎn),，會(huì)面臨較大的供貨壓力。但用大容量機(jī)器生產(chǎn)1次,，用于試驗(yàn)的一批樣品僅有小比例用于試驗(yàn),，大部分需要銷毀。” 受上述因素影響,，生物類似藥成本和產(chǎn)能供應(yīng)問題突出,，亟待解決。由于成本還相對(duì)高昂,，現(xiàn)今上市的生物類似藥價(jià)格并未與原研藥拉開明顯差距,，譬如貝伐珠單抗原研藥安維汀2019年醫(yī)保談判價(jià)格為1500元/瓶，2020年續(xù)約醫(yī)保但價(jià)格未知,，以2019年醫(yī)保對(duì)比兩款生物類似藥價(jià)格降幅分別為24.9%和26.3%,。再譬如阿達(dá)木單抗于2019年底納入醫(yī)保，價(jià)格為1290元/支，百奧泰的生物類似藥則為1160元/支,，海正和信達(dá)的則為1150元/支,，差異不大。 另一方面,，產(chǎn)能供應(yīng)問題也十分突出,，亟待大面積擴(kuò)產(chǎn)。 數(shù)據(jù)顯示,，2018年全球生物制品企業(yè)總產(chǎn)能超過1670萬升,，而中國(guó)生物制品總產(chǎn)能僅86萬升，占全球總產(chǎn)能的5.2%,。具體到抗體藥,，IQVIA最新數(shù)據(jù)顯示國(guó)內(nèi)實(shí)際總產(chǎn)能不足20萬升，甚至不及任何一家大的跨國(guó)藥企的水平,，譬如羅氏是67萬升,、強(qiáng)生是23萬升。眾所周知,，生物制劑產(chǎn)能提升速度緩慢,，即使在存量生產(chǎn)線下，產(chǎn)量提高依然受限于工藝復(fù)雜,、生產(chǎn)周期長(zhǎng),、設(shè)備要求高、生產(chǎn)質(zhì)檢人員短缺等因素,。譬如原料藥的細(xì)胞培養(yǎng),、收獲和提純都有既定時(shí)間要求，加上無菌生產(chǎn)工藝中的每個(gè)步驟都需一定時(shí)間,，在既定的廠房設(shè)施下,，無法短期內(nèi)提速增產(chǎn)以滿足合同量，一般需要3～6年才能實(shí)現(xiàn),。一家外企透露其國(guó)內(nèi)工廠在總部專家和技術(shù)人員的努力下,，耗費(fèi)5年時(shí)間才達(dá)產(chǎn)。 另一項(xiàng)掣肘的地方在于國(guó)內(nèi)生物制品關(guān)鍵耗材及設(shè)備主要依賴進(jìn)口,，譬如培養(yǎng)基,、藥物分析設(shè)備等，包括原料藥的短缺風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)老生常談了,。若短期內(nèi)開展集采,，很容易出現(xiàn)供應(yīng)不足、短供斷供的風(fēng)險(xiǎn),，此前在化學(xué)藥仿制藥的集采中就出現(xiàn)過此類情形,。另外“企業(yè)可能很難兼顧價(jià)格和質(zhì)量，容易引發(fā)質(zhì)量問題，但藥品質(zhì)量是中央高度關(guān)注的民生根本”有業(yè)內(nèi)人士稱,。 生物類似藥做為傳統(tǒng)藥企轉(zhuǎn)型創(chuàng)新的階梯，以及小型初創(chuàng)公司獲取現(xiàn)金流以澆灌創(chuàng)新之源頭,，對(duì)生物醫(yī)藥行業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)的作用不言而喻,。如果在艱難爬坡階段，需要鼓勵(lì)創(chuàng)新的階段,，遭受到集采的沖擊,，必然不利于創(chuàng)新轉(zhuǎn)型。 03 鼓勵(lì)創(chuàng)新,，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展 集采推開三年后已經(jīng)逐漸步入常態(tài)化階段,，但“唯低價(jià)論”似乎仍然存在，有不少企業(yè)表明立場(chǎng),，“自己寧可不賺錢也要拿到集采的入場(chǎng)券,，因?yàn)檫M(jìn)了集采就可以保住生產(chǎn)線，只要生產(chǎn)線還在,，日后還可以上新產(chǎn)品,。”這幾輪集采中有的品種可能已經(jīng)價(jià)格倒掛了，譬如報(bào)出1.5分/片底價(jià)的二甲雙胍,，再譬如第四批集采中兩個(gè)16進(jìn)10的品種帕瑞昔布注射劑,、氨溴索，降幅達(dá)到96.8%和93.3%,。如果以這種姿態(tài)開展生物藥集采,，企業(yè)很難實(shí)現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展，尤其是針對(duì)當(dāng)前僅有9個(gè)品種的生物類似藥領(lǐng)域,，針對(duì)那些剛剛發(fā)展起步的biotech們,，本身就沒有盈收需要靠資本輸血，如果沒有階段性的產(chǎn)品商業(yè)化支撐,，可能會(huì)受到資本的綁架進(jìn)一步影響到原創(chuàng)創(chuàng)新的發(fā)展,。 提升創(chuàng)新藥物研發(fā)水平，釋放生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新潛力,，是產(chǎn)業(yè)持續(xù)高質(zhì)量發(fā)展的必然需求,。可持續(xù)的創(chuàng)新基于合理的利潤(rùn)激勵(lì),，高質(zhì)量的藥品研發(fā)基于合理的價(jià)格保障,，形成良性的產(chǎn)業(yè)發(fā)展機(jī)制。建議國(guó)家相關(guān)部門統(tǒng)籌考慮生物制品創(chuàng)新采購政策,，系統(tǒng)規(guī)劃,，推動(dòng)行業(yè)形成穩(wěn)定優(yōu)質(zhì)、可持續(xù)的供應(yīng)體系，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展,。平衡價(jià)格和質(zhì)量的關(guān)系,，兼顧企業(yè)合理利潤(rùn)，鼓勵(lì)創(chuàng)新,，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)可持續(xù)發(fā)展,。
