新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的臨床表現(xiàn)可從輕癥到重癥再到危重癥。此前的研究只描述了COVID-19患者的一般流行病學特征,、臨床表現(xiàn)和臨床結局,。然而,，危重癥患者的具體信息仍然未知，而這些資料對降低死亡率至關重要,。
當?shù)貢r間2月21日,，《柳葉刀呼吸醫(yī)學》（The Lancet Respiratory Medicine）在線發(fā)表了一篇題為《中國武漢地區(qū)危重患者新型冠狀病毒肺炎的臨床病程和預后：一項單中心、回顧性,、觀察性研究》的論文,，總結分析了武漢金銀潭醫(yī)院于疫情早期收治的52例危重癥患者的臨床病程和預后情況。研究團隊來自華中科技大學同濟醫(yī)學院和武漢金銀潭醫(yī)院,。
本研究中的危重癥患者的臨床特征和病死率具有重要價值,，將有助于早期鑒別哪些人有進展至危重癥的風險，以及哪些人最有可能從重癥監(jiān)護治療中獲益,。
摘要
在這項結果單中心,、回顧性、觀察性研究中,，研究人員共納入了52位COVID-19危重癥成人患者,，這些患者于2019年12月下旬至2020年1月26日期間被收治入重癥監(jiān)護病房（ICU）。
研究中的危重患者被定義為被收入ICU且需要機械通氣,，或吸氧濃度（FiO2）≥60%的患者,，該定義不同于國家衛(wèi)健委發(fā)布的第六版新冠肺炎診療指南。
分析顯示,，疫情早期金銀潭醫(yī)院收治的710例COVID-19患者中,，危重癥患者有52例。這52位患者的平均年齡為59.7（SD 13.3）歲,，其中男性35例（67%）,，合并慢性基礎疾病（心腦血管疾病,、糖尿病等）者21例（40%）,，出現(xiàn)發(fā)熱癥狀者51例（98%）。截至2020年2月9日,，32名（61.5%）患者在28天內去世,，他們從入住ICU到死亡的中位時間為7天（IQR 3-11）。
與存活者相比,，去世患者的年齡更大（64.6歲vs. 51.9歲）,，更易發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）（26例[81%] vs 9例[45%]），更需要機械通氣（30例[94%]vs 7例[35%]）,。
多數(shù)危重癥患者存在器官功能損傷,，其中ARDS 35例（67%），急性腎損傷15例（29%），心肌損傷12例（23%）,，肝功能不全15例（29%）,，氣胸1例（2%）；37例（71%）患者需要機械通氣,；7例（13.5%）患者發(fā)生院內感染,。
結果
截至2020年1月26日，武漢金銀潭醫(yī)院共收治了710例確診為COVID-19的患者,，其中658例（93%）不符合研究條件,。
因此，本研究最終納入了52名（7%）重癥患者（圖1）,，所有患者均為武漢市居民,，均從其他醫(yī)院轉入。
圖1 受試者的篩選流程
1. 患者基本特征與接受的治療
患者的平均年齡為59.7歲（標準差,，SD 13.3）,，其中27名（52%）患者的年齡超過60歲（表1）,；
表1 受試者的基線特征
35名（67%）患者為男性,；
17名（33%）患者有過華南海鮮市場的暴露史；
10名（19%）患者有與已確診或高度疑似COVID-19患者的密切接觸史,；
21名（40%）患者合并慢性病,，其中7例（13.5%）患有腦血管病的患者均在28天時死亡。
所有患者的胸部X線片均可見雙側浸潤,。
患者最常見的癥狀是發(fā)熱（98%）,，咳嗽（77%）和呼吸困難（63.5%，表2）,。
在這52名重癥患者中,，有6名（11%）患者直到首次出現(xiàn)與COVID-19病毒感染相關癥狀的2-8天后才發(fā)熱。
表2 患者的癥狀與并發(fā)癥
從癥狀發(fā)作到影像學確診的中位時長為5（IQR 3-7）天,；從癥狀發(fā)作到轉入ICU的中位時長為9.5（7.0-12.5）天,。
患者的急性生理學及慢性健康狀況評分II（APACHE II）中位得分為17（IQR 14-19，表4）,。
大多數(shù)患者合并器官功能受損,，其中35名（67%）患者存在ARDS， 15名（29%）患者合并急性腎損傷,，12名 （23%）患者合并心肌損傷,，15名（29%）患者存在肝功能障礙，1名（2%）患者存在氣胸（表2）,。
高敏肌鈣蛋白（hsTNI）的中位數(shù)為161.0（IQR 41.8-766.1）pg/mL,。
7名患者在院內受感染，其中1名（2%）患者受耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染，在其他5名（10%）患者的呼吸道分泌物中分別發(fā)現(xiàn)了黃曲霉菌,、煙曲霉菌,、廣譜β-內酰胺酶（ESBL）陽性肺炎克雷伯菌、ESBL陽性銅綠假單胞菌和ESBL陰性粘質沙雷氏菌,。1名（2%）患者的尿培養(yǎng)中出現(xiàn)了白色念珠菌（表2）,。
33例（63.55%）患者接受了高流量鼻導管氧療，37例（71%）接受了機械通氣,，6例（11.5%）接受了俯臥位通氣,，6例（11.5%）接受了體外膜肺氧合（ECMO），9例（17%）接受了腎替代療法,，18例（35%）接受了血管收縮劑（表3）,。
表3 患者所接受的治療手段
23例（44%）患者使用了抗病毒藥物，49例（94%）患者使用了抗生素,，30例（58%）患者使用了糖皮質激素（表3）,。18例（35%）患者使用了奧司他韋，14例（27%）患者使用了更昔洛韋,，7例（13.5%）患者使用了洛匹那韋,。
2. 主要結局
在這52例重癥患者中，32例（61.5%）患者在28天內死亡,，這些患者從轉入ICU到死亡的中位時長僅為7（IQR 3-11）天（圖2）,。
圖2 危重癥患者的生存狀況
注：虛線代表95%置信區(qū)間（95% CI）；1例患者在入住ICU后24小時內死亡
與幸存者相比,，死亡患者更可能出現(xiàn)ARDS（26 [81%] vs 9 [45%]）,，更可能需要機械通氣（30 [94%] vs 7 [35%]）。在37例接受機械通氣的患者中,，30例（81%）在28天內死亡,。
在20名幸存者中，最終8名患者成功出院,；3名患者在第28天時仍在進行有創(chuàng)機械通氣,，其中1名患者同時也使用了ECMO；1名患者采用無創(chuàng)機械通氣,；1名患者使用高流量鼻導管,；6名患者使用普通鼻導管。
與幸存者相比,，死亡患者的年齡更大（死亡患者平均64.6 歲[SD 11.2],，幸存者平均51.9歲[12.9]），并且更有可能合并慢性?。ㄋ劳龌颊咧杏?7[53%]名合并慢性病,，幸存者中只有4名[20%]合并慢性病；表1）,。
從癥狀顯現(xiàn)到影像學確診的中位時長,、以及從癥狀顯現(xiàn)到被收治入ICU的中位時長，幸存者與非幸存者之間無明顯差異（表4）,。
表4 幸存者和非幸存者之間的重癥監(jiān)護措施與生命體征差異
在非幸存者中,，氧分壓（PaO2）與FiO2的比值明顯更低。根據(jù)轉入ICU時的APACHE II評分和SOFA評分,，非幸存者的狀況比幸存者更為嚴重,。
44名（85%）患者出現(xiàn)了淋巴細胞減少，兩組之間的比值無明顯差異,。與幸存者比較,，非幸存者更可能進展至ARDS，更可能需要接受機械通氣（不管是有創(chuàng)機械通氣還是無創(chuàng)機械通氣）,。
討論
本文報道了52例確診COVID-19病毒感染嚴重低氧血癥的危重癥患者,。28天內有32名（61.5%）危重癥患者死亡。在所有納入分析的患者中,，37名（71%）需要機械通氣,，而35名（67%）患有ARDS。由于目前尚未發(fā)現(xiàn)治療COVID-19的特效藥物,，因此主要的治療方法是對癥支持治療,。
據(jù)我們所知,，這是首次對感染COVID-19病毒的危重癥患者進行的研究,。之前發(fā)表的三例危重癥患者研究，由于患者人數(shù)太少,，無法總結這些COVID-19患者的特征和病死率,。與SARS-CoV和中東呼吸綜合征（MERS）類似，COVID-19病毒是一種可傳播給人類的冠狀病毒,，感染了這些病毒的危重癥患者的病死率較高,。
但是，在本文隊列研究中,，COVID-19危重癥患者病死率高于之前的SARS危重癥患者,。一項對加拿大13所醫(yī)院，38名危重癥SARS患者的隊列研究,，有29名（76%）患者需要機械通氣,，其中13名（43%）患者在28天內死亡，另有6名（16%）患者仍需接受機械通氣,。據(jù)報道,，在新加坡和香港對感染SARS危重癥患者的隊列研究中，至28天時，病死率分別為38%（17/45）和26%（14/54）,。在我們的隊列研究中,，得出的COVID-19危重癥患者病死率很可能高于MERS感染的危重癥患者的病死率。一項關于沙特阿拉伯2家醫(yī)院的12名MERS患者的隊列研究,，有7名（58%）患者在90天內死亡,。由于我們隊列中的隨訪時間較短，因此我們假設,，28天后病死率可能高于MERS-CoV患者,。
重癥病毒性肺炎的基本病理生理是嚴重的ARDS。男性比女性患者更容易發(fā)展為ARDS,，年齡較大（> 65歲）比年齡較小的患者更容易發(fā)展為ARDS,。因此，COVID-19病毒引起的重癥肺炎在28天時的病死率與嚴重ARDS的死亡率相似是合理的,，即接近50%,。隨著治療水平的提高，COVID-19危重患者的病死率有望減輕,。
如先前研究所述,，COVID-19病毒感染的患者中近70%是男性。本研究患者比先前研究年齡更大,。我們觀察到非幸存者的年齡大于幸存者,。基于之前的研究證據(jù)表明,，老年男性患者最容易感染COVID-19病毒,。如之前報道，有腦血管疾病病史的患者如果感染COVID-19病毒,，則發(fā)展成危重癥或死亡的風險更高,。
在我們的隊列研究中，發(fā)熱是COVID-19患者最常見的癥狀,，但并非所有患者都發(fā)熱,。我們還發(fā)現(xiàn)6例患者（11.5%）初始發(fā)病時未見發(fā)熱，而實際是在2-8天后的檢測被發(fā)現(xiàn),。發(fā)熱癥狀的延遲阻礙了COVID-19病毒患者的早期識別——如果患者無癥狀,，則更難鑒別。從癥狀發(fā)作到影像學確診為肺炎的時間中位數(shù)為5（3-7）天,，這意味著早期或反復的放射學檢查對篩查COVID-19患者很有用,。
從實驗室監(jiān)測結果可得出，在該隊列研究中,，超過80%的危重癥患者出現(xiàn)了淋巴細胞減少癥,。淋巴細胞減少癥是COVID-19病毒感染危重癥患者的顯著特征,，因為COVID-19病毒顆粒的靶向侵襲會損傷淋巴細胞的細胞質成分并使其損壞。此外,，淋巴細胞減少癥在MERS感染的危重癥患者中也很常見,，這是淋巴細胞凋亡的結果。因此,，我們假設在COVID-19病毒感染的危重癥患者中,，淋巴細胞的壞死或凋亡也會誘導淋巴細胞減少。之前的研究顯示,，在感染了COVID-19病毒的非危重患者中,，僅有35%出現(xiàn)輕度淋巴細胞減少，這表明淋巴細胞減少的嚴重程度反映了COVID-19病毒感染的嚴重程度,。
機械通氣是危重患者的主要的支持療法,。我們的患者PaO2/FiO2的比值低于中南醫(yī)院收治的患者。本研究中,，幸存者和非幸存者之間PaO2/FiO2比值存在顯著差異,，表明該比值與疾病的嚴重程度和預后相關。COVID-19病毒感染患者機械通氣的氣壓傷似乎不如SARS-CoV患者機械通氣嚴重,。此研究中,，氣壓傷僅發(fā)生在住院時間近1個月的1名（2%）患者，在SARS患者治療時,，約有25%發(fā)生氣壓傷,。
在沒有確切證據(jù)的情況下，將近一半的患者接受了抗病毒藥物治療,，一半以上的患者接受了靜脈注射糖皮質激素治療,。洛匹那韋治療的患者正在接受中國臨床試驗注冊中心（ChiCTR2000029308）的一項臨床試驗。瑞德西韋被用于治療美國首位SARS-CoV-2肺炎患者,。瑞德西韋的臨床試驗招募輕至中度COVID-19病毒患者（NCT04252664）和重度患者（NCT04257656）,。盡管重癥SARS或MERS肺炎患者通常使用靜脈注射糖皮質激素,，但其療效仍存在爭議,，其用于COVID-19的治療也引起爭議。一項正在進行的臨床試驗（NCT04244591）可能有助于闡明這些藥物治療的安全性和有效性,。
這項研究有幾個局限性,。如研究樣本量較少，ICU內具體設備設置信息不詳,，研究性質屬于回顧性研究,。該研究可對COVID-19危重癥患者的臨床病程和結局進行初步評估，后續(xù)仍需要進一步的研究,。
總之,，COVID-19危重癥患者的病死率很高,。非幸存者的生存期很可能是在ICU入院后的1-2周。合并癥和ARDS的老年患者（> 65歲）死亡風險增加,。COVID-19的嚴重程度給醫(yī)院的重癥監(jiān)護資源造成了極大的壓力,，尤其是在人員或資源不足的情況下。
