近日,，在華大基因,、費(fèi)城兒童醫(yī)院和賓夕法尼亞大學(xué)等機(jī)構(gòu)研究人員的緊密合作下，以臨床外顯子作為診斷工具的最新研究成果發(fā)表在Genetics in Medicine期刊上,。外顯子測序目前已經(jīng)成為診斷復(fù)雜臨床表現(xiàn)的罕見遺傳病的一個(gè)重要工具,，與其他技術(shù)相比，臨床外顯子的診斷率可高達(dá)25%-30%,，其實(shí)用性已被各種測試結(jié)果所證明,。
早在2011年,，華大基因與美國費(fèi)城兒童醫(yī)院共同宣布建立合作伙伴關(guān)系，并在費(fèi)城兒童醫(yī)院共建“華大基因-費(fèi)城兒童醫(yī)院聯(lián)合基因組學(xué)中心（BGI@CHOP Joint Genome Center）”,，聯(lián)合費(fèi)城兒童醫(yī)院病理系開展臨床外顯子診斷的合作開發(fā),，是美國遺傳病臨床診斷領(lǐng)域最早開發(fā)此檢測的中心之一。該中心為雙方的合作提供了高質(zhì)量,、短周期的極致解決方案,，相關(guān)項(xiàng)目開展均在CAP/CLIA認(rèn)證環(huán)境下進(jìn)行,。過去幾年,，通過大規(guī)模基因測序和生物信息學(xué)分析,，結(jié)合世界一流的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)和龐大的兒科疾病數(shù)據(jù)庫,，雙方在罕見和常見兒科疾病致病基因研究方面取得了豐碩成果，為兒科疾病的臨床診斷和治療提供了新思路,。截止目前,，已處理超過1800例病人及家系成員樣本的檢測。華大基因高質(zhì)量的臨床級外顯子交付,，有效促進(jìn)了費(fèi)城兒童醫(yī)院開展兒童疾病的快速診斷,，并進(jìn)一步樹立其在全美頂尖兒童醫(yī)院的領(lǐng)先地位。
費(fèi)城兒童醫(yī)院
此次發(fā)表的最新研究成果,，其研究目的是評估實(shí)驗(yàn)室的外顯子測序檢測已知和新的變異的能力,，并確定影響臨床外顯子測序解讀的關(guān)鍵因素。研究者們開發(fā)了一個(gè)雙重驗(yàn)證策略：（1）基于方法學(xué)的驗(yàn)證,，用HapMap標(biāo)準(zhǔn)樣品評估聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室外顯子測序檢測已知變異的能力,；（2）基于解讀的驗(yàn)證，通過對19例隨機(jī)選擇的已經(jīng)被其它外部實(shí)驗(yàn)室檢測過的樣品結(jié)果進(jìn)行分析比較,，評估聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室識(shí)別和解釋致病變異的能力,。研究結(jié)果證明作者所開發(fā)的方法在SNV和小于10bp的Indel的檢測靈敏度、特異性和可重復(fù)性大于99%,，發(fā)現(xiàn)有84%的案例與參考實(shí)驗(yàn)室相一致,。本文提出了一種新的分子診斷方法并應(yīng)用于3個(gè)案例中，包括2個(gè)新的候選基因的發(fā)現(xiàn),。
同時(shí)研究者們對影響外顯子檢測解讀的關(guān)鍵領(lǐng)域進(jìn)行了評估,，包括全面的表型捕獲、臨床重疊的評估,、父母數(shù)據(jù)的可用性以及數(shù)據(jù)庫更新的限制等,。這些結(jié)果可以用于臨床及科研中對臨床外顯子表型驅(qū)動(dòng)解釋的改進(jìn)。
該研究中描述了一種對外顯子的驗(yàn)證方法,，它不僅是為了建立分析性能標(biāo)準(zhǔn),，而且是為了嚴(yán)格測試作者開展臨床外顯子的解讀過程,。首先，研究者們用檢測在參考樣本中的已知變異來評估測序和信息分析過程的能力,。將檢測到的變量與標(biāo)準(zhǔn)的高可信度變異集進(jìn)行比較,，從而進(jìn)行了驗(yàn)證。 然后通過對19例隨機(jī)選擇的先證者進(jìn)行外顯子盲分析和解讀策略進(jìn)行了測試,，這些案例之前接受了外部參考實(shí)驗(yàn)室的外顯子測序診斷,，這些報(bào)告作為驗(yàn)證參考。因此,，為了評估“確定”診斷的一致性,，研究者們將聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)結(jié)果與參考實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果進(jìn)行了比較，并探究了導(dǎo)致任何不一致的原因,。該研究的獨(dú)特之處是,，強(qiáng)調(diào)開發(fā)一種系統(tǒng)化的端到端外顯子分析驗(yàn)證方法，從標(biāo)本制備到解讀,。其研究發(fā)現(xiàn)闡明了在進(jìn)行全面和可復(fù)制的表型驅(qū)動(dòng)的解讀策略時(shí)所固有的復(fù)雜性,。
此次研究進(jìn)行了嚴(yán)格的檢驗(yàn)、鑒定,、兩步驗(yàn)證方法的分析,，通過基因組測序和變異的解釋，包括第一步的技術(shù)審查,，第二步報(bào)告的回顧分析,。該工作突出臨床外顯子作為診斷工具的作用，尤其是診斷罕見的和新的遺傳性疾病的作用,。
該研究的通訊作者Dr. Avni Santani（左三）在2017年ASHG BGI workshop 發(fā)表演講
華大與費(fèi)城兒童醫(yī)院建立合作以來,，雙方聯(lián)合開展了“千種罕見病合作項(xiàng)目（1000 rare Disease Project）”。截至目前,，已累計(jì)發(fā)表20余篇頗具影響力的合作文章,，取得了一系列具有重大意義的科研及臨床應(yīng)用成果，為疾病的臨床診斷和個(gè)性化治療奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ),。2017年5月華大和費(fèi)城兒童醫(yī)院正式簽署新一輪合作協(xié)議,，雙方將共同推進(jìn)兒科疾病領(lǐng)域相關(guān)研究，為各國患兒帶來更多福音,。此外,，華大基因-費(fèi)城兒童醫(yī)院聯(lián)合基因組學(xué)中心（BGI@CHOP Joint Genome Center）已經(jīng)成為國內(nèi)多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)及科研單位對接費(fèi)城兒童醫(yī)院的重要窗口和橋梁。在其積極協(xié)助下,，深圳國家基因庫和北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科中心已加入美國兒童腦腫瘤組織聯(lián)盟（Children's Brain Tumor Tissue Consortium,，CBTTC），國家基因庫成為該聯(lián)盟的新衛(wèi)星成員,，而美國費(fèi)城兒童醫(yī)院為該聯(lián)盟的重要領(lǐng)銜成員,。
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