近日,，在華大基因,、費城兒童醫(yī)院和賓夕法尼亞大學等機構研究人員的緊密合作下,，以臨床外顯子作為診斷工具的最新研究成果發(fā)表在Genetics in Medicine期刊上。外顯子測序目前已經成為診斷復雜臨床表現的罕見遺傳病的一個重要工具,，與其他技術相比,，臨床外顯子的診斷率可高達25%-30%，其實用性已被各種測試結果所證明,。
早在2011年,，華大基因與美國費城兒童醫(yī)院共同宣布建立合作伙伴關系，并在費城兒童醫(yī)院共建“華大基因-費城兒童醫(yī)院聯(lián)合基因組學中心（BGI@CHOP Joint Genome Center）”,，聯(lián)合費城兒童醫(yī)院病理系開展臨床外顯子診斷的合作開發(fā),，是美國遺傳病臨床診斷領域最早開發(fā)此檢測的中心之一。該中心為雙方的合作提供了高質量,、短周期的極致解決方案,，相關項目開展均在CAP/CLIA認證環(huán)境下進行。過去幾年,，通過大規(guī)?；驕y序和生物信息學分析，結合世界一流的醫(yī)療團隊和龐大的兒科疾病數據庫,，雙方在罕見和常見兒科疾病致病基因研究方面取得了豐碩成果,，為兒科疾病的臨床診斷和治療提供了新思路。截止目前,，已處理超過1800例病人及家系成員樣本的檢測,。華大基因高質量的臨床級外顯子交付，有效促進了費城兒童醫(yī)院開展兒童疾病的快速診斷,，并進一步樹立其在全美頂尖兒童醫(yī)院的領先地位,。
費城兒童醫(yī)院
此次發(fā)表的最新研究成果，其研究目的是評估實驗室的外顯子測序檢測已知和新的變異的能力,，并確定影響臨床外顯子測序解讀的關鍵因素,。研究者們開發(fā)了一個雙重驗證策略：（1）基于方法學的驗證，用HapMap標準樣品評估聯(lián)合實驗室外顯子測序檢測已知變異的能力,；（2）基于解讀的驗證,，通過對19例隨機選擇的已經被其它外部實驗室檢測過的樣品結果進行分析比較，評估聯(lián)合實驗室識別和解釋致病變異的能力,。研究結果證明作者所開發(fā)的方法在SNV和小于10bp的Indel的檢測靈敏度,、特異性和可重復性大于99%，發(fā)現有84%的案例與參考實驗室相一致,。本文提出了一種新的分子診斷方法并應用于3個案例中,，包括2個新的候選基因的發(fā)現。
同時研究者們對影響外顯子檢測解讀的關鍵領域進行了評估,，包括全面的表型捕獲,、臨床重疊的評估、父母數據的可用性以及數據庫更新的限制等。這些結果可以用于臨床及科研中對臨床外顯子表型驅動解釋的改進,。
該研究中描述了一種對外顯子的驗證方法,，它不僅是為了建立分析性能標準，而且是為了嚴格測試作者開展臨床外顯子的解讀過程,。首先,，研究者們用檢測在參考樣本中的已知變異來評估測序和信息分析過程的能力。將檢測到的變量與標準的高可信度變異集進行比較,，從而進行了驗證,。 然后通過對19例隨機選擇的先證者進行外顯子盲分析和解讀策略進行了測試，這些案例之前接受了外部參考實驗室的外顯子測序診斷,，這些報告作為驗證參考,。因此，為了評估“確定”診斷的一致性,，研究者們將聯(lián)合實驗室的數據結果與參考實驗室的結果進行了比較,，并探究了導致任何不一致的原因。該研究的獨特之處是,，強調開發(fā)一種系統(tǒng)化的端到端外顯子分析驗證方法,，從標本制備到解讀。其研究發(fā)現闡明了在進行全面和可復制的表型驅動的解讀策略時所固有的復雜性,。
此次研究進行了嚴格的檢驗,、鑒定、兩步驗證方法的分析,，通過基因組測序和變異的解釋,，包括第一步的技術審查，第二步報告的回顧分析,。該工作突出臨床外顯子作為診斷工具的作用,，尤其是診斷罕見的和新的遺傳性疾病的作用。
該研究的通訊作者Dr. Avni Santani（左三）在2017年ASHG BGI workshop 發(fā)表演講
華大與費城兒童醫(yī)院建立合作以來,，雙方聯(lián)合開展了“千種罕見病合作項目（1000 rare Disease Project）”,。截至目前，已累計發(fā)表20余篇頗具影響力的合作文章,，取得了一系列具有重大意義的科研及臨床應用成果,，為疾病的臨床診斷和個性化治療奠定堅實的基礎。2017年5月華大和費城兒童醫(yī)院正式簽署新一輪合作協(xié)議,，雙方將共同推進兒科疾病領域相關研究,，為各國患兒帶來更多福音。此外,，華大基因-費城兒童醫(yī)院聯(lián)合基因組學中心（BGI@CHOP Joint Genome Center）已經成為國內多家醫(yī)療機構及科研單位對接費城兒童醫(yī)院的重要窗口和橋梁。在其積極協(xié)助下，深圳國家基因庫和北京天壇醫(yī)院神經外科中心已加入美國兒童腦腫瘤組織聯(lián)盟（Children's Brain Tumor Tissue Consortium,，CBTTC）,，國家基因庫成為該聯(lián)盟的新衛(wèi)星成員，而美國費城兒童醫(yī)院為該聯(lián)盟的重要領銜成員,。
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