王寶成 教授 濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院
目前臨床抗腫瘤治療過程中，無論是全身化療,、局部放射治療、手術(shù)或是姑息治療,，常?？梢姷叫叵匐牡纳碛啊Ｋ鳛榉翘禺愋悦庖咧委熕幬锏拇?，常常給抗腫瘤治療帶來意想不到的結(jié)果,。實(shí)際上目前市面上胸腺肽類藥物有多種，不同胸腺肽類藥物帶來的臨床效果差異頗大,，那么同樣是胸腺肽類,，這樣的差異是如何產(chǎn)生的?胸腺法新、胸腺五肽,、胸腺肽,，這幾類產(chǎn)品該如何區(qū)分，臨床應(yīng)用時(shí)又該如何選擇?就此,，腫瘤資訊采訪了CSCO免疫專委會(huì)主委,，免疫學(xué)專家王寶成教授，為我們?nèi)骊U述胸腺肽類藥物的來源,、差異及臨床使用情況,。
問：近些年腫瘤免疫治療的發(fā)展可謂如火如荼，在您的倡導(dǎo)下,，非特異性免疫治療藥物也逐步回到大家的視野中,。作為其中之一的胸腺肽類藥物，常見的有哪幾種類型?他們之間是否存在什么聯(lián)系?在臨床療效,、副反應(yīng)方面又有什么樣的差異呢?
答：首先我們了解一下胸腺肽類藥物的起源,。胸腺肽主要由胸腺分泌而來，胸腺對(duì)于哺乳動(dòng)物的免疫功能,、發(fā)育至關(guān)重要,，特別是細(xì)胞免疫，T淋巴細(xì)胞的分化,、成熟往往在抗腫瘤,、抗病毒免疫過程當(dāng)中起到關(guān)鍵的作用。胸腺在胎兒階段開始迅速生長,，直到性成熟階段,，達(dá)到高峰,，之后開始脂肪化、萎縮,、甚至鈣化,，因此老年人胸腺的功能明顯減退，這也是老年人和青少年惡性腫瘤的發(fā)病率相差甚遠(yuǎn)的主要原因之一,。
上世紀(jì)40年代,，人類成功將胸腺肽從大型哺乳動(dòng)物體內(nèi)提取分離出來，胸腺肽的種屬差異較小,，因此動(dòng)物體中粗提到的胸腺肽在臨床上也有一定的作用,。但胸腺肽是一種混合物，成分未明,，作用機(jī)制不清,，因此在臨床上應(yīng)用時(shí)還是有一定的限制。隨著科技進(jìn)步,，60年代,，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了胸腺中真正發(fā)揮免疫功能的物質(zhì)，稱為胸腺肽組分5(簡稱TF5),，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步分離純化了兩類物質(zhì),，一類是胸腺生成素II，另一類是胸腺肽α1,。胸腺生成素II中有一個(gè)5個(gè)氨基酸組成的小肽段,，這一片段結(jié)構(gòu)清楚，制成的藥物稱為胸腺五肽,。胸腺肽α1的化學(xué)結(jié)構(gòu)和空間結(jié)構(gòu)明確(由28個(gè)氨基酸組成),，市場上與人體胸腺肽α1完全一致的藥物稱為胸腺法新。目前臨床常見的胸腺肽類藥物就是這三種——胸腺肽,、胸腺五肽,、胸腺法新。
問：剛剛您提到的幾種胸腺肽類制劑,，名稱相似,，但本質(zhì)完全不同，聽起來很容易混淆,。作為與人體天然存在的胸腺肽α1完全一致的胸腺法新,，可否請(qǐng)您談?wù)勊谂R床上的應(yīng)用歷史，以及目前臨床治療中的應(yīng)用情況
答：胸腺肽α1,，是從前面提到的胸腺肽組分5(簡稱TF5)中提取純化出來的,，由28個(gè)氨基酸組成。胸腺法新,，是一種化學(xué)合成藥物,，與人體天然的胸腺肽α1在化學(xué)結(jié)構(gòu)和空間結(jié)構(gòu)均一致,，從而保證了其生物活性與人體天然胸腺肽α1完全一致。也就是說,，胸腺法新可以在T細(xì)胞的形成,，包括從干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為T細(xì)胞，T細(xì)胞的進(jìn)一步分化成熟,，到成熟后發(fā)揮抗病毒,、抗腫瘤活性，這整個(gè)過程中發(fā)揮作用,。同時(shí),，它還具有免疫調(diào)節(jié)作用，因此,，胸腺法新是目前臨床中應(yīng)用最廣泛、依據(jù)最強(qiáng)的藥品,。
此外,，剛剛提到的胸腺五肽為代表的藥物，是與胸腺法新完全不同的,。它是從胸腺生成素II的一個(gè)短肽人工合成而來,，結(jié)構(gòu)清晰，作用與腺生成素基本一致,，也就是說,，對(duì)胸腺的成熟可以發(fā)揮作用，但是對(duì)T細(xì)胞的各個(gè)階段是否能發(fā)揮作用,，缺乏進(jìn)一步的了解,。在臨床應(yīng)用方面，雖然也應(yīng)用在抗病毒,、抗感染,、抗腫瘤等方面，但其實(shí)胸腺五肽和胸腺法新的作用機(jī)制,、作用強(qiáng)度,、用法都完全不同。這些不同,，希望大家都需要有一個(gè)正確的理解,。
問：在最新版的國家衛(wèi)計(jì)委《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017版)》中明確提出胸腺法新是免疫治療藥物之一，而沒有提及其它胸腺肽類制劑,， 您如何看待這一差別?如何看待胸腺法新的未來應(yīng)用?
答：2017年原發(fā)性肝癌診療規(guī)范只列了胸腺法新,，沒有提及其它胸腺肽。其實(shí)早在2011年,，當(dāng)時(shí)的國家衛(wèi)生部出版的肝癌診療規(guī)范中,，也提到了胸腺法新這個(gè)藥物在肝癌診療中的作用,。究其原因，主要有以下幾點(diǎn)：首先,，國家衛(wèi)計(jì)委肝癌診療規(guī)范委員會(huì),，是由國家最權(quán)威的一批專家組成，入選的每一句話都需要大量依據(jù),，胸腺肽a1,，也就是胸腺法新，結(jié)構(gòu)清楚,、作用明確,，目前已被較多高級(jí)別臨床研究結(jié)果證實(shí)，它完全符合具有大規(guī)模的高等級(jí)的循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)的要求,。而其它胸腺肽類,，盡管臨床上也具備一定的抗病毒、抗腫瘤的作用,，但缺乏有力的臨床研究結(jié)果支持,。其二，胸腺法新在作用機(jī)制,、作用原理和臨床作用特點(diǎn)上,，都展現(xiàn)出與其它胸腺肽類的不同。胸腺法新的半衰期將近2小時(shí),，每周2-3次的使用即可保障所需的血藥濃度,，而胸腺五肽半衰期只有40秒，臨床上需要每天給藥都不一定能保證所需的血藥濃度,。因此之所以胸腺法新在指南中出現(xiàn)而其它的未出現(xiàn),，衛(wèi)計(jì)委是考核了作用機(jī)制、作用原理,、臨床數(shù)據(jù)等方方面面后,，將其列入的。其實(shí),，胸腺法新也被多個(gè)抗感染,、淋巴瘤診療等方面的指南和共識(shí)列入，在此就不再贅述,。作用機(jī)制,、作用原理、臨床數(shù)據(jù)
問：在您臨床診治的腫瘤病例中,是否有特別有意義的胸腺肽類藥物使用病例可以分享一下?
答：我確實(shí)有很多年的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn),，其中有兩個(gè)印象比較深刻的病例和大家分享,。一個(gè)是從基層醫(yī)院轉(zhuǎn)過來的晚期的原發(fā)性肝癌患者。該患者失去手術(shù)指征,，并在基層醫(yī)院開始口服索拉菲尼靶向治療,。然而,，治療一段時(shí)間后，患者的肝功能,、乙肝病毒的拷貝數(shù)以及肝癌的狀況,，都出現(xiàn)了明顯的惡化，因而轉(zhuǎn)到我們醫(yī)院,。入院后我們就給這個(gè)患者請(qǐng)了消化科以及傳染病專家會(huì)診,，考慮原因是抗腫瘤治療導(dǎo)致乙肝病毒的激化，肝炎爆發(fā)且藥物毒副反應(yīng)出現(xiàn),，促使肝癌進(jìn)展,。我們給予了抗病毒治療，包括干擾素,，包括核肝類藥物—拉米夫定,，結(jié)果效果一般。進(jìn)一步會(huì)診后,，聯(lián)合應(yīng)用了胸腺法新治療,。一段時(shí)間以后，患者病情很快控制,。而且我們感到比較欣慰的是這個(gè)患者一直比較好的生存了一年多，由于肝癌的進(jìn)一步發(fā)展病故了,。從這例患者治療中我們發(fā)現(xiàn),，原發(fā)性肝癌的抗病毒和抗腫瘤治療中，聯(lián)合胸腺法新治療效果會(huì)更加好,。
第二個(gè)病例是一位老年肝癌患者,，也是晚期原發(fā)性肝癌，患者不能耐受靶向藥物的毒副反應(yīng),，比如皮疹,、高血壓等，故而停止抗腫瘤治療,。很快病情進(jìn)展,，我們聯(lián)合大劑量的胸腺法新(1.6毫克，每周注射三次,，甚至四次,，基本上隔日一次注射)，經(jīng)過半年多的治療,，病情控制,，患者總生存期達(dá)到了三年。因此,，在合適的時(shí)機(jī),，選擇合適的病人,，選取合適的藥物，可以讓患者最大獲益,。
胸腺法新是一個(gè)擁有幾十年歷史的老藥,，但臨床上應(yīng)用我們持續(xù)關(guān)注。其實(shí)胸腺法新的免疫調(diào)節(jié)作用,，還有很多可以深挖的方面,。因?yàn)閺脑砩蟻碚f，胸腺法新是全程地從參與T細(xì)胞的生長,、分化,、成熟、以及調(diào)節(jié),，同時(shí)還可以促進(jìn)MHC的表達(dá),，促進(jìn)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別，促進(jìn)抗原提成作用,。這些方面,，都是目前最火熱的免疫檢查點(diǎn)抑制劑以以及細(xì)胞免疫過繼治療(CAR-T)非常需要補(bǔ)充的方面。我們發(fā)現(xiàn),，免疫檢查點(diǎn)抑制劑和細(xì)胞免疫過繼治療中,，若沒有相應(yīng)的微環(huán)境，比如處于免疫荒漠型的微環(huán)境中,，沒有相應(yīng)的T細(xì)胞作基礎(chǔ),，即使使用最新的治療方法，療效也是不理想的,。對(duì)于一些熱腫瘤,，也就是局部浸潤了大量的T細(xì)胞的淋巴腫瘤的患者，使用了PD1/PDL1抑制劑,，或者CTLA4聯(lián)合治療,，往往效果比較理想。而胸腺法新可通過促進(jìn)T細(xì)胞的分化,、成熟過程,，促使它改變腫瘤微環(huán)境，進(jìn)而提高上述免疫治療的療效,。我們期待進(jìn)一步的深入探討,，得到臨床上的病例和數(shù)據(jù)
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