腎素-血管緊張素系統(tǒng)在多種心血管疾病的發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮著關鍵性作用。隨著神經(jīng)激素抑制理論的逐漸確立,，阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物已成為現(xiàn)代心血管疾病治療學的基石,。基于大量循證醫(yī)學研究結果,，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）的療效已被充分論證,，其在心血管疾病治療中占據(jù)了重要地位，而血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）的上市與臨床應用亦是心血管病藥物治療學領域一個重要進步,。上市近20年來，隨著一系列臨床研究的先后結束,，ARB類藥物的臨床地位不斷得到鞏固,，并在高血壓、缺血性心臟病,、心力衰竭,、慢性腎病等疾病防治中發(fā)揮著越來越重要的作用。然而,，關于奧美沙坦的兩項臨床試驗（ROADMAP研究和ORIENT研究）使ARB類藥物的心血管安全性再次受到關注?，F(xiàn)邀請河北省人民醫(yī)院郭藝芳教授就這兩項研究結果進行分析，并介紹如何正確看待ARB類藥物的合理應用,。
研究案例簡介
奧美沙坦與糖尿病微量白蛋白尿預防對照（ROADMAP）研究
ROADMAP研究是一項隨機,、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床試驗,，將納入該研究的患有2型糖尿病且至少有一種其他心血管疾病危險因素,、但未診斷腎病的患者隨機分為兩組,，分別予以奧美沙坦（40 mg/d）或安慰劑治療，并根據(jù)病情聯(lián)合使用ACEI或ARB以外的其他降壓藥物,，平均隨訪3.2年,。該研究的目的是評估奧美沙坦是否可延緩微量蛋白尿的發(fā)生。
結果顯示,，奧美沙坦治療使受試者發(fā)生微量白蛋白尿的危險性降低23%,，提示該藥具有可靠的腎臟保護作用。然而,，研究同時發(fā)現(xiàn)奧美沙坦治療組患者心血管死亡發(fā)生率高于安慰劑組,。
奧美沙坦降低終末期糖尿病腎病發(fā)生率（ORIENT）研究
ORIENT研究采用隨機、雙盲,、安慰劑對照設計,，對納入研究的2型糖尿病腎病患者隨機給予奧美沙坦（10~40 mg/d）或安慰劑治療。為使血壓達標,，兩組患者均可應用除ARB以外的其他降壓藥物（含ACEI）,。主要復合終點是患者血清肌酐水平首次加倍、終末期腎病和全因死亡,。
結果顯示,，與安慰劑組相比，奧美沙坦具有一定腎臟保護作用,，但其心血管死亡率卻有所增高,。
研究結果分析
ROADMAP與ORIENT兩項研究結果的公布，使部分學者和臨床醫(yī)生對奧美沙坦,，甚至是其他ARB類藥物的心血管安全性產(chǎn)生了質疑,。
然而，在認真分析這兩項研究的試驗設計,，特別是受試者的特征,，可以發(fā)現(xiàn)接受奧美沙坦治療的患者心血管事件發(fā)生率增加的原因可能與以下兩方面有關。
過度降壓
首先,，血壓過度降低可能對糖尿病患者預后產(chǎn)生不利影響,。國內外多個指南性文件均推薦，將血壓＜130/80 mmHg作為糖尿病患者的降壓治療目標值,，但該目標值缺乏足夠的證據(jù)支持,，故將＜140/90 mmHg作為糖尿病患者的血壓控制目標可能更為適宜。
2010年3月,，美國心臟病學會年會期間公布的控制糖尿病患者心血管風險行動（ACCORD）試驗顯示,，對于伴有心血管高危因素的2型糖尿病患者，與＜140/90 mmHg的降壓目標值相比,，將血壓降至120/80 mmHg并不能使患者有更多獲益,。
ROADMAP研究中,，奧美沙坦治療組與安慰劑組分別有15例和3例患者死亡，數(shù)據(jù)分析顯示,，死亡病例主要集中在收縮壓＜120 mmHg且已發(fā)生心血管疾病的受試者中,。
近年來，日漸增多的證據(jù)顯示,，對于已存在動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者,，血壓水平J型曲線現(xiàn)象是不容忽視的一個問題。一定水平的循環(huán)血壓是保證心,、腦,、腎等器官有效血液灌注的重要條件，過度降低血壓可能會進一步加重病變組織器官缺血,，進而對患者預后產(chǎn)生不利影響,。
此外，對ROADMAP研究的不同亞組分析亦顯示,，基線收縮壓水平較高者（＞135 mmHg）獲益更為顯著,，這從另一個側面說明了同樣的問題。
因此,，ROADMAP研究可能再次提示,，將2型糖尿病患者收縮壓控制在130~140 mmHg是科學合理的，過于激進的降壓治療可能會增加患者不良心血管事件風險,，并對其預后產(chǎn)生不利的影響,。
聯(lián)合用藥不合理
其次，不合理的聯(lián)合用藥亦會增加不良心血管事件風險,。
美國與歐洲的相關指南性文件中,，將ACEI與利尿劑、ARB與利尿劑,、ACEI與鈣通道阻滯劑,、ARB與鈣通道阻滯劑推薦為優(yōu)先選擇的聯(lián)合用藥方案。
我國高血壓防治指南中,，除推薦上述4種組合外,，還將鈣通道阻滯劑與利尿劑,、鈣通道阻滯劑與β受體阻滯劑推薦為優(yōu)先選擇的聯(lián)合用藥方案,。
無論國內或國外指南均不推薦聯(lián)合應用ACEI與ARB。因為,，這兩類藥物作用機制相似,，聯(lián)合應用時很少改善其治療效果，相反,，不良反應發(fā)生率卻明顯增加,。
然而,，ORIENT研究中，72.7%接受奧美沙坦治療的糖尿病患者同時應用了ACEI類藥物,，這可能是導致該組患者不良心血管事件發(fā)生率較高的一個重要原因,。
ARB類藥物作用機制
雖然ACEI與ARB均作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)，但二者作用機制有所不同,。血管緊張素Ⅱ是腎素-血管緊張素系統(tǒng)重要的活性物質,，對心血管系統(tǒng)具有收縮血管，促進細胞增殖,、基質形成及醛固酮分泌等不良作用,，這些作用均通過AT1受體介導，而AT2受體在一定程度上可對抗前者的作用,。
ACEI類藥物主要通過抑制血管緊張素轉換酶,，減少血管緊張素Ⅰ向血管緊張素Ⅱ轉化，進而抑制由AT1受體介導的血管緊張素Ⅱ活性,，且ACEI類藥物可通過增高緩激肽與血管緊張素（1-7）活性而發(fā)揮有益作用,。
ARB類藥物主要是選擇性阻斷AT1受體（但不影響AT2受體），從而對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生積極作用,，包括降低血壓,、抗細胞增殖及減少醛固酮分泌等。
ARB類藥物的合理使用
近年,，ARB類藥物應用日益廣泛,，被推薦為抗高血壓一線藥物，可用于所有無禁忌證高血壓患者的初始和（或）維持治療,。
我國高血壓防治指南建議,，高血壓合并糖尿病腎病、蛋白尿或微量蛋白尿,、心力衰竭,、左心室肥厚、代謝綜合征等,，應優(yōu)先選擇ARB類藥物,。對于伴糖尿病的高血壓患者，ARB類藥物除可降低血壓外,，還可對糖代謝產(chǎn)生積極作用,，故可作為首選藥物。此外,，ARB類藥物亦可作為不能耐受ACEI類藥物的慢性心力衰竭及冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者的替代治療,。但妊娠女性、高血鉀及雙側腎動脈狹窄的患者則應禁用,。
對于須聯(lián)合用藥的高血壓患者,，ARB與利尿劑,、ARB與鈣通道阻滯劑均可作為首選組合方案，但不推薦聯(lián)用ARB類與ACEI類藥物,；用于降壓治療時亦不推薦聯(lián)用ARB類與β受體阻滯劑,；血肌酐≥265 μmol/L（3 mg/L）時，不建議應用ARB類藥物,，以免加重腎功能損害,；若患者存在嚴重冠狀動脈病變且血壓低于120/80 mmHg，一般不宜應用包括ARB類藥物在內的降壓藥物,，以免過度降低血壓,。
一般來說，ARB具有良好的安全性與耐受性,，不良反應較少,，偶見腹瀉，減量或停藥后癥狀可消失,，長期治療時可能引起高血鉀與血肌酐升高,，應注意監(jiān)測。
