藥企困局
根據(jù)美國制藥商協(xié)會2013年發(fā)布的《阿爾茨海默病報(bào)告》，從1998到2011年的13年間,，藥物研發(fā)商已取消或終止101個阿爾茨海默癥藥物臨床開發(fā)，藥物研發(fā)成功失敗比為1：34。禮來公司研發(fā)的Solanezumab(索拉珠單抗),、輝瑞公司研發(fā)的Bapineuzumab以及羅氏公司研發(fā)的單抗Gantenerumab均宣告失敗，損失慘重,。
體制限制
2010年,，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院鐘春玖團(tuán)隊(duì)在治療老年性癡呆方面獲得很大突破，他們找到的是一種叫做“硫胺素”的輔酶,，這可能是國際上發(fā)現(xiàn)的第一個能用于臨床實(shí)踐的血源性阿爾茨海默病診斷標(biāo)志物,。研究論文發(fā)表在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《Brain》上，并獲得國家發(fā)明專利授權(quán),。然而,，自從2012年向國家藥監(jiān)審批部門注冊申請臨床試驗(yàn)，到現(xiàn)在仍然未獲得批文,。
臨床難題
阿爾茨海默病的早期診斷發(fā)現(xiàn)尤為重要,，什么時候才是早期癥狀?目前，國際上已經(jīng)能通過一種顯示老年斑的示蹤劑,，利用Aβ-PET設(shè)備檢查患者腦內(nèi)的老年斑,。給病人打造影示蹤劑，示蹤劑會在腦子里和老年斑相結(jié)合,，使老年斑顯影,，可通過PET儀器檢測出來(β-淀粉樣蛋白)。目前,，已經(jīng)有兩種示蹤劑在美國上市,，且進(jìn)入醫(yī)保報(bào)銷目錄，但是目前在我國還沒有,，僅限于部分大醫(yī)院的科研研究中,。
剛剛過去的第87屆奧斯卡金像獎頒獎典禮，好萊塢影星朱麗安·摩爾憑借一部《依然愛麗絲》獲得最佳女主角,。影片中,，她飾演的是一名老年癡呆(Alzheimer’sdisease，AD,，即阿爾茨海默病)患者愛麗絲,。
五十歲那年,，愛麗絲突然在自己最熟悉的地方迷了路，記憶跟不上遺忘的腳步,，逐漸失去了自己的思想,，也失去了與外在世界的連結(jié)。在家人的陪伴下,，她勇敢地為每一天而活,，為當(dāng)下而活。
愛麗絲所患的阿爾茨海默病,，已成為繼心臟病,、中風(fēng)和癌癥后的“第四殺手”。2013年6月《柳葉刀》雜志刊文稱,，早在2010年,，中國就以919萬癡呆患者數(shù)量位居世界第一。據(jù)推算,，中國目前癡呆患者早已超過1000萬,。
然而，面對如此龐大的阿爾茨海默病患者需求,，能用上的藥物卻屈指可數(shù),，即使是目前應(yīng)用的藥物，效果也并未得到專家的認(rèn)可,。
三大藥企遭遇AD藥物研發(fā)滑鐵盧
“我總以為母親永遠(yuǎn)不會老去,，她是鐵打的、堅(jiān)不可摧的,。她的記憶力曾經(jīng)如同高效數(shù)據(jù)庫,，能隨口說出幾年前的經(jīng)濟(jì)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，不用查閱任何資料,。實(shí)在難以想象,，曾經(jīng)睿智能干的母親已患上癡呆癥。”
這是英國前首相瑪格麗特·撒切爾之女卡羅爾·撒切爾在其《在金魚碗里游泳》一書中詳述母親的生活細(xì)節(jié),，昔日叱咤政壇的“鐵娘子”撒切爾夫人晚年罹患癡呆癥,，一些生活瑣事都無法記起，甚至需要依靠別人幫助打理生活,。
阿爾茨海默病(AD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,。AD的早期表現(xiàn)，就像小偷悄悄“偷”走人的記憶和思考的能力,，直至慢慢變得不認(rèn)識一起共同生活的親人,。到發(fā)病后期，病人逐漸喪失判斷,、定位,、言語,、吞咽、行走等基本生活能力,，不再能獨(dú)立自理生活,，直至完全依賴他人。
“這個病起病隱匿緩慢,，不易察覺,，沒有具體發(fā)病節(jié)點(diǎn),，不像卒中病人,，昨天還好好的，今天上午起床可能就癱了,，而癡呆患者往往在出現(xiàn)明顯的精神行為異常時才被家屬意識到,，送到醫(yī)院就診時，醫(yī)生仔細(xì)倒回去詢問病史,，發(fā)現(xiàn)其實(shí)早已處于病態(tài)了,。”北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師高平向記者介紹。
早期確診難是一方面,，擺在老年癡呆患者面前的另一問題是,，特效藥物嚴(yán)重缺乏。
根據(jù)美國制藥商協(xié)會2013年發(fā)布的《阿爾茨海默病報(bào)告》,，從1998到2011年,，藥物研發(fā)商已取消或終止101個阿爾茨海默病藥物臨床開發(fā)，2003年前只有3種藥物上市,，且僅用于阿爾茨海默病癥狀治療,，藥物研發(fā)成功失敗比為1：34。
目前,，國際上美國和歐洲AD指南中公認(rèn)有效藥物主要有兩大類,，一是膽堿酯酶抑制劑(AchI)，比如安理申,、艾斯能等;另一類是N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體阻滯劑易倍申(美金剛,，靈北制藥生產(chǎn))。按照美國FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥,，膽堿酯酶抑制劑適用于輕至中度AD癥狀,，美金剛則是FDA批準(zhǔn)的用于治療中到重度AD癥狀的藥物。“臨床應(yīng)用中我們主要根據(jù)病人病情,、對藥物耐受情況以及經(jīng)濟(jì)承受能力選擇相應(yīng)合理藥物治療,，有些藥物，例如一些膽堿酯酶抑制劑,，因?yàn)榕R床上常發(fā)生各種不良反應(yīng),，最常見的是胃腸道的癥狀,，病人不能耐受，慢慢臨床上就應(yīng)用得少了,。”高平介紹,。
“2003年以后，沒有一個針對AD治療的藥物成功上市,。如果把前面的藥按現(xiàn)在的標(biāo)準(zhǔn)做臨床,，可能也是失敗的。”復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任鐘春玖教授介紹,，針對阿爾茨海默病癥狀的用藥一般只能維持3~6個月有效期,，比安慰劑好點(diǎn)，但是疾病和認(rèn)知功能仍然在衰退,。
其實(shí),，針對病理機(jī)制的“治本性”藥物一直在研發(fā)之中，但是這樣的研究卻困難重重,，十分曲折,。
2012年，禮來公司研發(fā)的Solanezumab(索拉珠單抗)和輝瑞公司研發(fā)的Bapineuzumab單抗III期臨床試驗(yàn)紛紛失敗,，投入超過10億美元,，這兩種藥物曾被業(yè)內(nèi)寄予厚望，這樣的結(jié)局使該類藥物未來的研發(fā)之路充滿了更多的不確定性,。
緊隨其后,，羅氏公司研發(fā)的單抗Gantenerumab也迅速通過Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn),，早期表現(xiàn)出巨大潛力,，當(dāng)羅氏公司滿懷信心進(jìn)入Ⅲ期試驗(yàn)時，卻仍然遭遇“滑鐵盧”,，損失慘重,。
“阿爾茨海默病是世界性難題，國際上也都沒有攻克,，確實(shí)缺乏特效藥物治療,。”北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科高平教授表示，人體是非常復(fù)雜的機(jī)體,，和實(shí)驗(yàn)室的動物模型有一定的距離,，在動物試驗(yàn)證實(shí)有效的藥物，到了臨床上卻不盡如人意,。阿爾茨海默病的致病機(jī)理非常復(fù)雜,，目前仍不明確，有很多種學(xué)說,，其中Aβ學(xué)說占主要地位,，但針對此學(xué)說的免疫調(diào)節(jié)功能藥物研發(fā),，理論上很有前途，但迄今為止,，都是失敗的消息,。
2013年12月5日，國際老年癡呆癥協(xié)會根據(jù)調(diào)查數(shù)據(jù)預(yù)測,，全球老年癡呆患者數(shù)量將從2013年的4400萬,，飆升至2030年的7600萬，2050年達(dá)1.35億,，每4秒鐘就會新增一例AD患者,。國內(nèi)臨床試驗(yàn)遲未獲批
“我希望這項(xiàng)成果最后能完全打上中國人的烙印，但如果實(shí)在等不起,，我只好放棄,，只能去美國完成了”,，鐘春玖教授的團(tuán)隊(duì)是國內(nèi)公認(rèn)進(jìn)行阿爾茨海默病藥物研發(fā)最前沿的團(tuán)隊(duì),。談起國家藥監(jiān)部門對其團(tuán)隊(duì)研發(fā)新藥漫長的審批流程，鐘教授十分無奈,。
鐘春玖教授的研究團(tuán)隊(duì)十多年前就開始開展AD的致病機(jī)制研究,。大腦皮層大約有1000億個神經(jīng)細(xì)胞(神經(jīng)元)，每個神經(jīng)元又有成千的突觸,，就是在這交織繁錯的“神經(jīng)元森林”中,，鐘教授和他的同事找到了蛛絲馬跡。
他們找到的是一種叫做“硫胺素”的輔酶,，“這可能是國際上發(fā)現(xiàn)的第一個能用于臨床實(shí)踐的血源性阿爾茨海默病診斷標(biāo)志物,，也可能是一個新的干預(yù)研究靶標(biāo)。”之所以這樣說,，是因?yàn)橹恍璩?a href="http://hnhlg.com/sell/list-781.html" target="_blank">靜脈血,，通過簡單的高效液相色譜檢測就可以判斷，且可能具有超過80%的診斷敏感性和特異性,。
硫胺素缺乏引起的相關(guān)病理改變與老年性癡呆的病理生理過程極為相似,。但是補(bǔ)充大劑量硫胺素并不能治療老年性癡呆。進(jìn)一步研究后,，他發(fā)現(xiàn),，硫胺素的衍生物苯磷硫胺對改善老年性癡呆模型小鼠空間記憶障礙有良好作用，可減少腦內(nèi)老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)數(shù)量,。
根據(jù)發(fā)現(xiàn)的研究結(jié)果,，鐘春玖的團(tuán)隊(duì)利用了老年性癡呆的小鼠模型研究新藥。2010年,，鐘春玖的團(tuán)隊(duì)在治療老年性癡呆方面獲得很大突破,。研究論文發(fā)表在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《Brain》上,，并獲得國家發(fā)明專利授權(quán)。
然而,，自從2012年向國家藥監(jiān)審批部門注冊申請臨床試驗(yàn),，到現(xiàn)在仍然未獲得批文。
“2014年6月,，我們創(chuàng)新藥物的臨床試驗(yàn)申請總算等到完成了答辯,，可是臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)仍然沒有聲音，實(shí)在是要命啊!”
鐘春玖教授告訴健康時報(bào)記者,，已經(jīng)有很多美國同行通過E-mail不斷詢問其研究進(jìn)展,，有美國基金提供500萬到1500萬美元，請求鐘教授將臨床試驗(yàn)安排到美國完成,，“共同開發(fā),，就無法保證所有知識產(chǎn)權(quán)是咱中國人了。”
鑒于目前尚未公開發(fā)表,，鐘春玖教授并未透露太多新藥研究細(xì)節(jié),，但他肯定地表示，這是一個在完全創(chuàng)新性學(xué)說指導(dǎo)下的老藥新用,，安全性已經(jīng)得到國外臨床和食藥監(jiān)總局驗(yàn)證,，他們已經(jīng)在總結(jié)近幾年的有關(guān)研究結(jié)果，希望支持關(guān)于AD發(fā)病新假說的相關(guān)研究結(jié)果能夠發(fā)表在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊上,。
2014年6月29日,，清華大學(xué)著名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家施一公教授，首次揭示了與AD發(fā)病直接相關(guān)的人源γ-分泌酶復(fù)合物精細(xì)的三維結(jié)構(gòu),，該項(xiàng)成果在英國《自然》雜志在線發(fā)表,。該項(xiàng)研究為理解γ-分泌酶復(fù)合物的工作機(jī)制以及阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)理提供了重要的線索，填補(bǔ)了相關(guān)領(lǐng)域的空白,。
“希望不久后中國患者能獲得咱們自己的老年癡呆藥物,，希望國家能真正對創(chuàng)新藥足夠支持，”鐘春玖教授說,。
早診早治的最新解讀
“目前,，臨床上治療阿爾茨海默病存在著誤區(qū)。”中日醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科行政副主任彭丹濤教授從1997年回國開始診治老年癡呆患者,，對AD治療經(jīng)驗(yàn)十分豐富,。她指出，老年癡呆并非沒有治療意義,，如果掌握好治療方案,，不但能延緩疾病的發(fā)展，病人的家屬也可以感受到癥狀有所減輕。
彭丹濤教授表示,，盡管目前致病的上游機(jī)制還不清楚,，但是下游病理機(jī)制是明確的，阿爾茨海默病兩個最關(guān)鍵的病理改變是大腦內(nèi)出現(xiàn)病理性老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié),。
“當(dāng)一系列致病因素導(dǎo)致β淀粉樣蛋白形成寡聚體時,，便對細(xì)胞產(chǎn)生毒害作用，促進(jìn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成,，致記憶等認(rèn)知區(qū)域細(xì)胞萎縮,，臨床上出現(xiàn)癡呆癥狀。等到β淀粉樣蛋白寡聚體排出到細(xì)胞外形成老年斑時,，老年斑就像是垃圾,，即便再清除了，細(xì)胞也已經(jīng)萎縮了,，治療效果也并不明顯,，這就是國際上許多清除老年斑的治療癡呆的疫苗沒有成功的原因。”彭丹濤教授指出,，在細(xì)胞功能尚在,，還沒有損害到重度時，早期積極治療非常關(guān)鍵,。
因此,，早期診斷發(fā)現(xiàn)顯得尤為重要。然而,，做到早期發(fā)現(xiàn)卻并不容易，什么時候就達(dá)到癡呆的界點(diǎn)了呢?
“記憶等認(rèn)知功能下降到影響到獨(dú)立日常生活的能力”,，彭丹濤教授一句話概括,。
目前，國際上已能通過一種顯示老年斑的示蹤劑,，利用Aβ-PET設(shè)備檢查患者腦內(nèi)的老年斑,。
“給患者靜脈注入顯示老年斑的造影示蹤劑，示蹤劑和腦子里的老年斑相結(jié)合,，使老年斑顯影,，再通過PET儀器檢測出(β-淀粉樣蛋白)。”彭教授介紹,，已經(jīng)有兩種示蹤劑在美國上市,，且進(jìn)入醫(yī)保報(bào)銷目錄，但是目前在我國還沒有,，僅限于部分大醫(yī)院的科研研究中,。
除Aβ-PET檢測之外，腦脊液檢測β-淀粉樣蛋白、磷酸化Tau蛋白,、血標(biāo)本的相關(guān)基因檢測等方法也能輔助診斷AD,。“ApoE(載脂蛋白E)有不同亞型，如果帶有ApoE-ε4亞型,，可能以后更容易出現(xiàn)老年斑,，更易發(fā)展成阿爾茨海默病，但并非所有AD和這個基因相關(guān),，還有其他基因檢測,。”彭丹濤教授介紹，腦脊液檢測需要進(jìn)行腰穿有損傷,，試劑盒也不太穩(wěn)定,。
專家提醒，老人再老都應(yīng)有獨(dú)立生活的能力,，如果生活獨(dú)立性下降,，癡呆的風(fēng)險(xiǎn)就會上升。“如自己到銀行處理錢財(cái),、做飯,、洗澡、打電話,、處理家務(wù),、處理常做的工作、自己買藥吃藥,、使用熟悉的交通工具去熟悉的地方,，這些能力下降、遇到困難,，就應(yīng)高度警惕癡呆的出現(xiàn),，及時到醫(yī)院就診。”彭教授說,。
高平教授指出,，除了預(yù)防、保留社會活動功能,、加強(qiáng)交流外,，還要加強(qiáng)有氧運(yùn)動，促進(jìn)腦血液循環(huán),，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞突觸功能保留,，也會讓認(rèn)知功能、日常生活能力保留,，打太極拳,、數(shù)獨(dú)游戲等，加強(qiáng)認(rèn)知功能訓(xùn)練。家庭社會的關(guān)愛,，多參與一些社會活動,，進(jìn)行有氧運(yùn)動訓(xùn)練和腦力活動，都能盡可能起到保留認(rèn)知功能,，對疾病衰退起到延緩作用,。
