藥企困局
根據(jù)美國(guó)制藥商協(xié)會(huì)2013年發(fā)布的《阿爾茨海默病報(bào)告》,，從1998到2011年的13年間,，藥物研發(fā)商已取消或終止101個(gè)阿爾茨海默癥藥物臨床開(kāi)發(fā)，藥物研發(fā)成功失敗比為1：34,。禮來(lái)公司研發(fā)的Solanezumab(索拉珠單抗),、輝瑞公司研發(fā)的Bapineuzumab以及羅氏公司研發(fā)的單抗Gantenerumab均宣告失敗，損失慘重,。
體制限制
2010年,，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院鐘春玖團(tuán)隊(duì)在治療老年性癡呆方面獲得很大突破，他們找到的是一種叫做“硫胺素”的輔酶,，這可能是國(guó)際上發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)能用于臨床實(shí)踐的血源性阿爾茨海默病診斷標(biāo)志物,。研究論文發(fā)表在國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《Brain》上，并獲得國(guó)家發(fā)明專利授權(quán),。然而,，自從2012年向國(guó)家藥監(jiān)審批部門注冊(cè)申請(qǐng)臨床試驗(yàn)，到現(xiàn)在仍然未獲得批文,。
臨床難題
阿爾茨海默病的早期診斷發(fā)現(xiàn)尤為重要,，什么時(shí)候才是早期癥狀?目前，國(guó)際上已經(jīng)能通過(guò)一種顯示老年斑的示蹤劑,，利用Aβ-PET設(shè)備檢查患者腦內(nèi)的老年斑,。給病人打造影示蹤劑，示蹤劑會(huì)在腦子里和老年斑相結(jié)合,，使老年斑顯影,，可通過(guò)PET儀器檢測(cè)出來(lái)(β-淀粉樣蛋白)。目前,，已經(jīng)有兩種示蹤劑在美國(guó)上市,，且進(jìn)入醫(yī)保報(bào)銷目錄，但是目前在我國(guó)還沒(méi)有,，僅限于部分大醫(yī)院的科研研究中,。
剛剛過(guò)去的第87屆奧斯卡金像獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)典禮，好萊塢影星朱麗安·摩爾憑借一部《依然愛(ài)麗絲》獲得最佳女主角,。影片中,，她飾演的是一名老年癡呆(Alzheimer’sdisease，AD，即阿爾茨海默病)患者愛(ài)麗絲,。
五十歲那年,，愛(ài)麗絲突然在自己最熟悉的地方迷了路，記憶跟不上遺忘的腳步,，逐漸失去了自己的思想,，也失去了與外在世界的連結(jié)。在家人的陪伴下,，她勇敢地為每一天而活,，為當(dāng)下而活。
愛(ài)麗絲所患的阿爾茨海默病,，已成為繼心臟病,、中風(fēng)和癌癥后的“第四殺手”。2013年6月《柳葉刀》雜志刊文稱,，早在2010年,，中國(guó)就以919萬(wàn)癡呆患者數(shù)量位居世界第一。據(jù)推算,，中國(guó)目前癡呆患者早已超過(guò)1000萬(wàn),。
然而，面對(duì)如此龐大的阿爾茨海默病患者需求,，能用上的藥物卻屈指可數(shù),，即使是目前應(yīng)用的藥物，效果也并未得到專家的認(rèn)可,。
三大藥企遭遇AD藥物研發(fā)滑鐵盧
“我總以為母親永遠(yuǎn)不會(huì)老去,，她是鐵打的、堅(jiān)不可摧的,。她的記憶力曾經(jīng)如同高效數(shù)據(jù)庫(kù),，能隨口說(shuō)出幾年前的經(jīng)濟(jì)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),，不用查閱任何資料,。實(shí)在難以想象，曾經(jīng)睿智能干的母親已患上癡呆癥,。”
這是英國(guó)前首相瑪格麗特·撒切爾之女卡羅爾·撒切爾在其《在金魚(yú)碗里游泳》一書(shū)中詳述母親的生活細(xì)節(jié),，昔日叱咤政壇的“鐵娘子”撒切爾夫人晚年罹患癡呆癥,，一些生活瑣事都無(wú)法記起，甚至需要依靠別人幫助打理生活,。
阿爾茨海默病(AD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,。AD的早期表現(xiàn)，就像小偷悄悄“偷”走人的記憶和思考的能力,，直至慢慢變得不認(rèn)識(shí)一起共同生活的親人,。到發(fā)病后期,，病人逐漸喪失判斷、定位,、言語(yǔ),、吞咽、行走等基本生活能力,，不再能獨(dú)立自理生活，直至完全依賴他人,。
“這個(gè)病起病隱匿緩慢,，不易察覺(jué)，沒(méi)有具體發(fā)病節(jié)點(diǎn),，不像卒中病人,，昨天還好好的，今天上午起床可能就癱了,，而癡呆患者往往在出現(xiàn)明顯的精神行為異常時(shí)才被家屬意識(shí)到,，送到醫(yī)院就診時(shí)，醫(yī)生仔細(xì)倒回去詢問(wèn)病史,，發(fā)現(xiàn)其實(shí)早已處于病態(tài)了,。”北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師高平向記者介紹。
早期確診難是一方面,，擺在老年癡呆患者面前的另一問(wèn)題是,，特效藥物嚴(yán)重缺乏。
根據(jù)美國(guó)制藥商協(xié)會(huì)2013年發(fā)布的《阿爾茨海默病報(bào)告》,，從1998到2011年,，藥物研發(fā)商已取消或終止101個(gè)阿爾茨海默病藥物臨床開(kāi)發(fā)，2003年前只有3種藥物上市,，且僅用于阿爾茨海默病癥狀治療,，藥物研發(fā)成功失敗比為1：34。
目前,，國(guó)際上美國(guó)和歐洲AD指南中公認(rèn)有效藥物主要有兩大類,，一是膽堿酯酶抑制劑(AchI)，比如安理申,、艾斯能等;另一類是N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體阻滯劑易倍申(美金剛,，靈北制藥生產(chǎn))。按照美國(guó)FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥,，膽堿酯酶抑制劑適用于輕至中度AD癥狀,，美金剛則是FDA批準(zhǔn)的用于治療中到重度AD癥狀的藥物。“臨床應(yīng)用中我們主要根據(jù)病人病情,、對(duì)藥物耐受情況以及經(jīng)濟(jì)承受能力選擇相應(yīng)合理藥物治療,，有些藥物,，例如一些膽堿酯酶抑制劑，因?yàn)榕R床上常發(fā)生各種不良反應(yīng),，最常見(jiàn)的是胃腸道的癥狀,，病人不能耐受，慢慢臨床上就應(yīng)用得少了,。”高平介紹,。
“2003年以后，沒(méi)有一個(gè)針對(duì)AD治療的藥物成功上市,。如果把前面的藥按現(xiàn)在的標(biāo)準(zhǔn)做臨床,，可能也是失敗的。”復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任鐘春玖教授介紹,，針對(duì)阿爾茨海默病癥狀的用藥一般只能維持3~6個(gè)月有效期,，比安慰劑好點(diǎn)，但是疾病和認(rèn)知功能仍然在衰退,。
其實(shí),，針對(duì)病理機(jī)制的“治本性”藥物一直在研發(fā)之中，但是這樣的研究卻困難重重,，十分曲折,。
2012年，禮來(lái)公司研發(fā)的Solanezumab(索拉珠單抗)和輝瑞公司研發(fā)的Bapineuzumab單抗III期臨床試驗(yàn)紛紛失敗,，投入超過(guò)10億美元,，這兩種藥物曾被業(yè)內(nèi)寄予厚望，這樣的結(jié)局使該類藥物未來(lái)的研發(fā)之路充滿了更多的不確定性,。
緊隨其后,，羅氏公司研發(fā)的單抗Gantenerumab也迅速通過(guò)Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn),，早期表現(xiàn)出巨大潛力,，當(dāng)羅氏公司滿懷信心進(jìn)入Ⅲ期試驗(yàn)時(shí)，卻仍然遭遇“滑鐵盧”,，損失慘重,。
“阿爾茨海默病是世界性難題，國(guó)際上也都沒(méi)有攻克,，確實(shí)缺乏特效藥物治療,。”北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科高平教授表示，人體是非常復(fù)雜的機(jī)體,，和實(shí)驗(yàn)室的動(dòng)物模型有一定的距離,，在動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)有效的藥物，到了臨床上卻不盡如人意,。阿爾茨海默病的致病機(jī)理非常復(fù)雜,，目前仍不明確,，有很多種學(xué)說(shuō)，其中Aβ學(xué)說(shuō)占主要地位,，但針對(duì)此學(xué)說(shuō)的免疫調(diào)節(jié)功能藥物研發(fā),，理論上很有前途，但迄今為止,，都是失敗的消息,。
2013年12月5日，國(guó)際老年癡呆癥協(xié)會(huì)根據(jù)調(diào)查數(shù)據(jù)預(yù)測(cè),，全球老年癡呆患者數(shù)量將從2013年的4400萬(wàn),，飆升至2030年的7600萬(wàn)，2050年達(dá)1.35億,，每4秒鐘就會(huì)新增一例AD患者。國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)遲未獲批
“我希望這項(xiàng)成果最后能完全打上中國(guó)人的烙印,，但如果實(shí)在等不起,，我只好放棄，只能去美國(guó)完成了”,，鐘春玖教授的團(tuán)隊(duì)是國(guó)內(nèi)公認(rèn)進(jìn)行阿爾茨海默病藥物研發(fā)最前沿的團(tuán)隊(duì),。談起國(guó)家藥監(jiān)部門對(duì)其團(tuán)隊(duì)研發(fā)新藥漫長(zhǎng)的審批流程，鐘教授十分無(wú)奈,。
鐘春玖教授的研究團(tuán)隊(duì)十多年前就開(kāi)始開(kāi)展AD的致病機(jī)制研究,。大腦皮層大約有1000億個(gè)神經(jīng)細(xì)胞(神經(jīng)元)，每個(gè)神經(jīng)元又有成千的突觸,，就是在這交織繁錯(cuò)的“神經(jīng)元森林”中,，鐘教授和他的同事找到了蛛絲馬跡。
他們找到的是一種叫做“硫胺素”的輔酶,，“這可能是國(guó)際上發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)能用于臨床實(shí)踐的血源性阿爾茨海默病診斷標(biāo)志物,，也可能是一個(gè)新的干預(yù)研究靶標(biāo)。”之所以這樣說(shuō),，是因?yàn)橹恍璩?a href="http://hnhlg.com/sell/list-781.html" target="_blank">靜脈血,，通過(guò)簡(jiǎn)單的高效液相色譜檢測(cè)就可以判斷，且可能具有超過(guò)80%的診斷敏感性和特異性,。
硫胺素缺乏引起的相關(guān)病理改變與老年性癡呆的病理生理過(guò)程極為相似,。但是補(bǔ)充大劑量硫胺素并不能治療老年性癡呆。進(jìn)一步研究后,，他發(fā)現(xiàn),，硫胺素的衍生物苯磷硫胺對(duì)改善老年性癡呆模型小鼠空間記憶障礙有良好作用，可減少腦內(nèi)老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)數(shù)量,。
根據(jù)發(fā)現(xiàn)的研究結(jié)果,，鐘春玖的團(tuán)隊(duì)利用了老年性癡呆的小鼠模型研究新藥,。2010年，鐘春玖的團(tuán)隊(duì)在治療老年性癡呆方面獲得很大突破,。研究論文發(fā)表在國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《Brain》上,，并獲得國(guó)家發(fā)明專利授權(quán)。
然而,，自從2012年向國(guó)家藥監(jiān)審批部門注冊(cè)申請(qǐng)臨床試驗(yàn),，到現(xiàn)在仍然未獲得批文。
“2014年6月,，我們創(chuàng)新藥物的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)總算等到完成了答辯,，可是臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)仍然沒(méi)有聲音，實(shí)在是要命啊!”
鐘春玖教授告訴健康時(shí)報(bào)記者,，已經(jīng)有很多美國(guó)同行通過(guò)E-mail不斷詢問(wèn)其研究進(jìn)展,，有美國(guó)基金提供500萬(wàn)到1500萬(wàn)美元，請(qǐng)求鐘教授將臨床試驗(yàn)安排到美國(guó)完成,，“共同開(kāi)發(fā),，就無(wú)法保證所有知識(shí)產(chǎn)權(quán)是咱中國(guó)人了。”
鑒于目前尚未公開(kāi)發(fā)表,，鐘春玖教授并未透露太多新藥研究細(xì)節(jié),，但他肯定地表示，這是一個(gè)在完全創(chuàng)新性學(xué)說(shuō)指導(dǎo)下的老藥新用,，安全性已經(jīng)得到國(guó)外臨床和食藥監(jiān)總局驗(yàn)證,，他們已經(jīng)在總結(jié)近幾年的有關(guān)研究結(jié)果，希望支持關(guān)于AD發(fā)病新假說(shuō)的相關(guān)研究結(jié)果能夠發(fā)表在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊上,。
2014年6月29日,，清華大學(xué)著名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家施一公教授，首次揭示了與AD發(fā)病直接相關(guān)的人源γ-分泌酶復(fù)合物精細(xì)的三維結(jié)構(gòu),，該項(xiàng)成果在英國(guó)《自然》雜志在線發(fā)表,。該項(xiàng)研究為理解γ-分泌酶復(fù)合物的工作機(jī)制以及阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)理提供了重要的線索，填補(bǔ)了相關(guān)領(lǐng)域的空白,。
“希望不久后中國(guó)患者能獲得咱們自己的老年癡呆藥物,，希望國(guó)家能真正對(duì)創(chuàng)新藥足夠支持，”鐘春玖教授說(shuō),。
早診早治的最新解讀
“目前,，臨床上治療阿爾茨海默病存在著誤區(qū)。”中日醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科行政副主任彭丹濤教授從1997年回國(guó)開(kāi)始診治老年癡呆患者,，對(duì)AD治療經(jīng)驗(yàn)十分豐富,。她指出，老年癡呆并非沒(méi)有治療意義,，如果掌握好治療方案,，不但能延緩疾病的發(fā)展,，病人的家屬也可以感受到癥狀有所減輕。
彭丹濤教授表示,，盡管目前致病的上游機(jī)制還不清楚,，但是下游病理機(jī)制是明確的，阿爾茨海默病兩個(gè)最關(guān)鍵的病理改變是大腦內(nèi)出現(xiàn)病理性老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié),。
“當(dāng)一系列致病因素導(dǎo)致β淀粉樣蛋白形成寡聚體時(shí),，便對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒害作用，促進(jìn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成,，致記憶等認(rèn)知區(qū)域細(xì)胞萎縮,，臨床上出現(xiàn)癡呆癥狀。等到β淀粉樣蛋白寡聚體排出到細(xì)胞外形成老年斑時(shí),，老年斑就像是垃圾,，即便再清除了，細(xì)胞也已經(jīng)萎縮了,，治療效果也并不明顯,，這就是國(guó)際上許多清除老年斑的治療癡呆的疫苗沒(méi)有成功的原因。”彭丹濤教授指出,，在細(xì)胞功能尚在,，還沒(méi)有損害到重度時(shí),，早期積極治療非常關(guān)鍵,。
因此，早期診斷發(fā)現(xiàn)顯得尤為重要,。然而,，做到早期發(fā)現(xiàn)卻并不容易，什么時(shí)候就達(dá)到癡呆的界點(diǎn)了呢?
“記憶等認(rèn)知功能下降到影響到獨(dú)立日常生活的能力”,，彭丹濤教授一句話概括,。
目前，國(guó)際上已能通過(guò)一種顯示老年斑的示蹤劑,，利用Aβ-PET設(shè)備檢查患者腦內(nèi)的老年斑,。
“給患者靜脈注入顯示老年斑的造影示蹤劑，示蹤劑和腦子里的老年斑相結(jié)合,，使老年斑顯影,，再通過(guò)PET儀器檢測(cè)出(β-淀粉樣蛋白)。”彭教授介紹,，已經(jīng)有兩種示蹤劑在美國(guó)上市,，且進(jìn)入醫(yī)保報(bào)銷目錄，但是目前在我國(guó)還沒(méi)有,，僅限于部分大醫(yī)院的科研研究中,。
除Aβ-PET檢測(cè)之外,，腦脊液檢測(cè)β-淀粉樣蛋白、磷酸化Tau蛋白,、血標(biāo)本的相關(guān)基因檢測(cè)等方法也能輔助診斷AD,。“ApoE(載脂蛋白E)有不同亞型，如果帶有ApoE-ε4亞型,，可能以后更容易出現(xiàn)老年斑,，更易發(fā)展成阿爾茨海默病，但并非所有AD和這個(gè)基因相關(guān),，還有其他基因檢測(cè),。”彭丹濤教授介紹，腦脊液檢測(cè)需要進(jìn)行腰穿有損傷,，試劑盒也不太穩(wěn)定,。
專家提醒，老人再老都應(yīng)有獨(dú)立生活的能力,，如果生活獨(dú)立性下降,，癡呆的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)上升。“如自己到銀行處理錢財(cái),、做飯,、洗澡、打電話,、處理家務(wù),、處理常做的工作、自己買藥吃藥,、使用熟悉的交通工具去熟悉的地方,，這些能力下降、遇到困難,，就應(yīng)高度警惕癡呆的出現(xiàn),，及時(shí)到醫(yī)院就診。”彭教授說(shuō),。
高平教授指出,，除了預(yù)防、保留社會(huì)活動(dòng)功能,、加強(qiáng)交流外,，還要加強(qiáng)有氧運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)腦血液循環(huán),，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞突觸功能保留,，也會(huì)讓認(rèn)知功能、日常生活能力保留，打太極拳,、數(shù)獨(dú)游戲等,，加強(qiáng)認(rèn)知功能訓(xùn)練。家庭社會(huì)的關(guān)愛(ài),，多參與一些社會(huì)活動(dòng),，進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練和腦力活動(dòng)，都能盡可能起到保留認(rèn)知功能,，對(duì)疾病衰退起到延緩作用,。
