自1988年起,，美國(guó)FDA制定了多個(gè)新藥加快審批計(jì)劃，包括快速通道認(rèn)定(1988),、加速審批(1992),、優(yōu)先審評(píng)認(rèn)定(1992)，以加快患者需求的新藥研發(fā)與審評(píng),。即便如此,，由于現(xiàn)有的加快藥品上市的機(jī)制通常要求藥物研發(fā)的III 期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，使得審評(píng)速度不足以滿足眾多迫切需要新藥的患者的需求,。2012 年《FDA 安全與創(chuàng)新法案》( the Food and Drug Administration Safety and Innovation Act,，F(xiàn)DASIA) 獲得通過(guò)，F(xiàn)DA 開(kāi)始擁有突破性治療藥品認(rèn)定(breakthrough therapy designation)這一新的工具,，來(lái)有效促進(jìn)藥品研發(fā),。那么自2012年以來(lái)究竟有哪些新藥獲得了美國(guó)FDA突破性治療藥品認(rèn)定呢?這些獲得突破性治療藥品認(rèn)定的新藥具有哪些特點(diǎn)呢?
突破性治療藥品的定義及特點(diǎn)
美國(guó)《聯(lián)邦食品、藥品與化妝品法案》第506( a) 節(jié)對(duì)認(rèn)定藥品作為突破性治療藥品做出規(guī)定,，“不論單獨(dú)使用或與一個(gè)或多個(gè)其他藥品聯(lián)用,，如果擬用于嚴(yán)重或威脅生命的疾病或病癥的治療，與現(xiàn)有治療藥品相比,，并有初步臨床證據(jù)可證明在一個(gè)或多個(gè)臨床上有意義的終點(diǎn)上有顯著改善,。這種在臨床研發(fā)早期觀察到顯著臨床作用的藥品即為‘突破性治療藥品’。” 突破性治療藥品具有如下特點(diǎn)：① 具備所有的快速通道認(rèn)定特征;② 在IND (Investigational New Drug,，臨床研究申請(qǐng))階段對(duì)有效的藥品開(kāi)發(fā)強(qiáng)化指導(dǎo),，最早可適于I 期臨床試驗(yàn);③ 高級(jí)經(jīng)理介入的組織承諾。
2012—2015年突破性治療藥品審批概況
圖1 2012-2015年披露資料的72個(gè)獲得突破性治療藥品認(rèn)定新藥疾病領(lǐng)域分布和年代分布
數(shù)據(jù)來(lái)源：Nat Rev Drug Discov. 2015 Sep;14(9)：597-8
2012年7月截至2015年6月,，美國(guó)FDA藥物評(píng)價(jià)和研究中心( Center for Drug evaluation and Research ,，CDER)和美國(guó)FDA生物制品評(píng)價(jià)和研究中心(Center for Biologics evaluation and Research， CBER)共收到309份突破性治療藥品申請(qǐng),。其中29%(90個(gè))的突破性治療藥品申請(qǐng)獲得批準(zhǔn),，55%的申請(qǐng)被拒絕，16%的申請(qǐng)目前還沒(méi)有明確結(jié)果(見(jiàn)圖1),。在目前已經(jīng)披露資料的72個(gè)獲得突破性治療藥品認(rèn)定的藥物中,，63%(45個(gè))藥物為抗腫瘤藥、血液系統(tǒng)疾病藥物和孤兒藥,。腫瘤,、血液系統(tǒng)疾病和罕見(jiàn)病的研究中，一直不斷發(fā)現(xiàn)新的疾病作用機(jī)制和新的藥物靶點(diǎn),，同時(shí)由于目前缺乏有效的治療手段,，從而導(dǎo)致突破性治療藥品的比例較高,。但是在某些疾病領(lǐng)域如心血管疾病、免疫系統(tǒng)疾病和內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病領(lǐng)域明顯缺乏突破性治療藥品,。 在過(guò)去2014年,，大部分的突破性治療藥品被授予III期的藥物(見(jiàn)表1)。
表1 2014年6月至2015年6月獲得FDA突破性治療藥物認(rèn)定的III期臨床新藥
數(shù)據(jù)來(lái)源：Nat Rev Drug Discov. 2015 Sep;14(9)：597-8
FDA對(duì)突破性的治療藥品審批的特點(diǎn)分析
FDA對(duì)突破性治療藥品的認(rèn)定與藥物的適應(yīng)癥存在很大的相關(guān)性,。慢性淋巴細(xì)胞白血病,、囊性纖維化、病毒性丙型肝炎感染和特發(fā)性肺纖維化等病情較為嚴(yán)重,、存在迫切的未滿足的醫(yī)療需求的疾病,，F(xiàn)DA較容易對(duì)新藥授予突破性治療藥品認(rèn)定，并希望通過(guò)突破性治療藥品認(rèn)定能加快上市一批新藥從而能解決這些非常迫切的醫(yī)療難題,。例如,，在2013-2014年共有4個(gè)慢性淋巴細(xì)胞白血病新藥被授予突破性治療藥品認(rèn)定，隨后紛紛被FDA批準(zhǔn)上市,。這4個(gè)突破性治療藥品包括葛蘭素史克公司研發(fā)的CD20特異性單克隆抗體Ofatumumab(2013年9月24日被批準(zhǔn)用于慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療),、羅氏公司研發(fā)的CD20特異性單克隆抗體Obinutuzumab(2013年11月1日被批準(zhǔn)用于慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療);兩個(gè)靶向小分子藥物即Pharmacyclics/Janssen公司研發(fā)的布魯頓酪氨酸激酶抑制劑Ibrutinib(2014年02月12日被批準(zhǔn)用于慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療)和Gilead公司研發(fā)的磷酸肌醇3激酶(PI3Kδ)抑制劑Idelalisib(2014年07月23日被批準(zhǔn)用于慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療)。
相反FDA對(duì)一些治療其他疾病的新藥,，對(duì)突破性治療藥品的認(rèn)定則非常嚴(yán)格,。例如， 針對(duì)間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma kinase,， ALK)的新藥研究已經(jīng)取得了一定的成果,，如諾華公司研發(fā)的Ceritinib 2014年4月29日通過(guò)美國(guó)FDA上市用于ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的治療;羅氏公司研發(fā)的Alectinib 2014年在日本上市用于ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的治療;Ariad公司研發(fā)的AP26113目前處于II期臨床，用于ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的治療,。然而FDA在2013年8月拒絕了Ariad公司研發(fā)的AP26113突破性治療藥品認(rèn)定的申請(qǐng),，原因是認(rèn)為AP26113開(kāi)展的治療ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)納入受試者太少，隨訪時(shí)間相對(duì)較短,。經(jīng)過(guò)后期的資料補(bǔ)充和溝通，美國(guó)FDA在2014年10月授予了Ariad公司研發(fā)的AP26113突破性治療藥品認(rèn)定,，但是到目前為止Ariad公司尚未對(duì)AP26113提出新藥申請(qǐng),。
對(duì)突破性治療藥品未來(lái)的展望
隨著靶向治療的日益發(fā)展，腫瘤藥,，血液系統(tǒng)疾病藥物,、孤兒藥在未來(lái)依然將是突破性治療藥品認(rèn)定最為集中的疾病領(lǐng)域。同時(shí)也期待免疫系統(tǒng)疾病藥物和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物能出現(xiàn)獲得突破性治療藥品認(rèn)定的新藥,。
