人胰島素類似物甘精胰島素即Lantus（來得時）被稱為“長效胰島素”,，因為它與胰島素受體結(jié)合的時間長于天然胰島素,，可以更持久地發(fā)揮降糖效果,。如此性能優(yōu)異的糖尿病治療藥物，本該給糖尿病人帶來福音,，但前幾年泛起的長效胰島素致癌風波卻讓糖尿病患者提心吊膽,、憂心忡忡。
一石激起千重浪
對長效胰島素致癌的質(zhì)疑最初源于對糖尿病患癌風險高的臨床觀察,。以往的大數(shù)據(jù)分析顯示,，除前列腺癌（0.84）外，糖尿病與子宮內(nèi)膜癌（2.10）,、胰腺癌（1.82）,、結(jié)直腸癌（1.30）,、膀胱癌（1.24）、乳腺癌（1.20）高度相關(guān),。
既然糖尿病與癌癥繼發(fā)或并發(fā),，要么是胰島素的問題——高胰島素血癥，要么是葡萄糖的問題——高糖血癥,，但究竟是哪個出了問題,，誰也說不準。到了2009年,，居然一下子冒出幾個研究團隊異口同聲地說長效胰島素提高致癌風險,。當年6月30日，《糖尿病學》（Diabetologia）在線發(fā)表了4篇研究論文,，把長效胰島素的致癌風險評估結(jié)果“曬在陽光下”,。
德國團隊的研究表明，按治療劑量校正后,，與人胰島素相比,，甘精胰島素使用與腫瘤發(fā)生風險呈劑量相關(guān)性。英國團隊研究顯示,，與雙胍類比較,，胰島素和磺脲類藥物與實體瘤總發(fā)病風險升高有關(guān)，但乳腺癌發(fā)病并無升高,。而不同胰島素產(chǎn)品間,，在腫瘤發(fā)病風險上無差別。瑞典團隊研究指出,，與其他胰島素相比,，單用甘精胰島素的女性，乳腺癌發(fā)病風險增加,，但腫瘤總發(fā)病風險并未增加,。蘇格蘭團隊研究認為，與使用其他胰島素的患者比較,，僅使用甘精胰島素的患者腫瘤總發(fā)病率升高,，包括乳腺癌的發(fā)病率，但當甘精胰島素與其他胰島素合用時,，則不增加腫瘤風險,。
樹欲靜而風不止
幾年過去了，這場風波平息了嗎,？隨著世界上幾大權(quán)威機構(gòu)相繼發(fā)表聲明,，長效胰島素致癌風波逐漸“風平浪靜”。2011年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)表聲明稱,，醫(yī)生應(yīng)當繼續(xù)處方來得時,。2012年美國糖尿病協(xié)會（ADA）表示,，甘精胰島素不會增加腫瘤風險。2013年歐洲醫(yī)藥局（EMEA）也宣稱,，甘精胰島素不會增大癌癥風險?，F(xiàn)在看來這似乎只是一場“有驚無險”的“虛驚”。
然而,，此間仍有不少負面結(jié)果陸續(xù)發(fā)表出來,。比如，意大利的研究證明,，當患者使用甘精胰島素≥0.3國際單位/公斤 · 天時,，腫瘤發(fā)生風險增加。英國的研究指出,，在最初使用的5年間,，甘精胰島素不增加乳腺癌風險，但在使用甘精胰島素5年以上后,，乳腺癌風險增加,，之前使用過普通胰島素的患者尤其明顯。荷蘭的研究顯示,，使用甘精胰島素和其他類型胰島素類似物的患者,，腫瘤總發(fā)生率低于使用人胰島素的患者，但使用甘精胰島素的患者乳腺癌發(fā)病率高于使用人胰島素者,。
2015年又有兩篇論文提到胰島素的潛在致癌性,，一篇指出長期注射胰島素的2型糖尿病女患者發(fā)生乳腺癌的風險增高，另一篇指出胰島素是絕經(jīng)前女性發(fā)生宮頸內(nèi)膜癌的高危因素,。
一波未平一波又起
盡管針對長效胰島素的質(zhì)疑已經(jīng)告一段落,，但爭論尚未停歇，問題依舊存在：為什么糖尿病人的致癌風險高,？糖尿病患者癌癥高發(fā)與胰島素抵抗,、高胰島素血癥或高葡萄糖血癥有關(guān)系嗎？也就是說,，糖尿病與癌癥究竟是“并發(fā)”還是“繼發(fā)”,？所謂并發(fā)是指糖尿病與癌癥有著共同的病因，而所謂繼發(fā)是說糖尿病導致癌癥或糖尿病使癌癥易感,。
先來談?wù)劜l(fā)問題,。盡管糖尿病與癌癥的病因尚無定論,，但有跡象表明兩者都源于慢性炎癥,，只不過根據(jù)假說糖尿病似乎是胰島細胞炎癥損傷無法合成胰島素（1型）或下丘腦炎癥損傷不能感應(yīng)胰島素信號（2型），而癌癥可能是炎癥導致的DNA損傷（基因突變）或表觀遺傳修飾,。從這個意義上來說,，糖尿病與癌癥的關(guān)系更像并發(fā)而不是繼發(fā),。
上述病因假說可信嗎？現(xiàn)在還無法作答,。不過,，假如瀏覽一下文獻，就不難看出,，到處都是肥胖導致糖尿病與癌癥風險升高的研究結(jié)果,，而進一步溯源就會發(fā)現(xiàn)，臟器脂肪積累（不是皮下脂肪積累）實際上是腸道微生態(tài)紊亂的必然結(jié)果,，因為腸壁完整性受損,，內(nèi)毒素滲漏入血，慢性低度炎癥在全身彌漫擴散,。
再來談?wù)劺^發(fā)問題,。這就要涉及生長激素（GH）-胰島素樣生長因子-1（IGF-1）/胰島素信號軸，因為IGF-1是GH依賴性的,，而胰島素與IGF-1同源,，且受體結(jié)合可互換。更重要的是,，胰島素主要發(fā)揮代謝調(diào)節(jié)（葡萄糖攝?。┬?yīng)，而IGF-1主要發(fā)揮增殖促進（有絲分裂）效應(yīng),。
從上圖可以看出,，IGF-1的促增殖效應(yīng)可以促進癌細胞生長，胰島素也能通過激活ERK通路促進癌細胞生長,。因此,，目前流行的觀點是：2型糖尿病患者因胰島素抵抗形成的高胰島素血癥可以促進腫瘤發(fā)生，于是一個“無解”的悖論產(chǎn)生了：一方面廠商竭力否認長效胰島素的致癌性,，另一方面研究人員又強調(diào)胰島素確實有潛在致癌性,。胰島素儼然已成一個高度致癌的“冤大頭”！
柳暗花明又一村
由于胰島素與IGF-1部分功能重疊,，故IGF-1也有降血糖作用,。從邏輯上來說，糖尿病患者因胰島素受體功能缺陷,，勢必同時出現(xiàn)高胰島素血癥與高IGF-1血癥,。但是，實際上2型糖尿病患者血中的IGF-1濃度卻是下降的,。既然如此,，何談糖尿病繼發(fā)癌癥呢？又何談胰島素能致癌呢？
圍繞這個頗有爭議的問題,，我們最近開展了一個有趣的實驗,，就是分析高濃度胰島素及高濃度葡萄糖對腫瘤細胞生長的影響。令人詫異的是,，外源胰島素竟然抑制腦垂體腫瘤細胞中腫瘤標志物——甲胎蛋白（AFP）和周期蛋白（cyclin D1）的表達,，而且在一定范圍內(nèi)濃度越高抑制作用更強！
考慮到垂體瘤能分泌GH,，胰島素可能發(fā)揮不同作用也不奇怪,。于是，我們試圖研究胰島素抑制垂體瘤生長的機理,。結(jié)果發(fā)現(xiàn),，胰島素對GH的表達幾乎沒有影響，但能顯著下調(diào)IGF-1的表達,。這個結(jié)果多少有些讓人意外,，但它與糖尿病患者體內(nèi)IGF-1降低的真實情況是一致的。
至于胰島素為何下調(diào)IGF-1的表達,，現(xiàn)在還沒有找到確切答案,。我們推測，也許是高濃度胰島素足以取消IGF-1的代償功能,，因為胞外葡萄糖濃度顯著降低了,。已經(jīng)有人指出，隨著葡萄糖濃度的降低,，胰島素濃度也隨之降低,，導致IGF-1結(jié)合蛋白-1（IGFBP1）濃度下降，IGF-1的生物活性銳減,。
從這張圖可以了解到,，血中葡萄糖降低可導致胰島素分泌減少，IGFBP1濃度升高,，IGF活性下降,，較低濃度的IGF和胰島素分別結(jié)合IGFR1、HR,、IR,，使整個細胞增殖信號轉(zhuǎn)導通路活性下降，包括IRS1,、Akt,、mTOR、S6K等,。
于是,，我們再用高濃度葡萄糖驗證上述推論,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)基中添加高濃度葡萄糖果然能上調(diào)AFP和cyclin D的表達。也就是說,，低濃度葡萄糖與高濃度胰島素對腫瘤標志物的作用相同。因此,，與其說腫瘤生長與胰島素有關(guān),，不如說葡萄糖才是促進腫瘤生長的關(guān)鍵。這是因為腫瘤缺乏線粒體,，無法進行有氧呼吸,，只能通過消耗大量葡萄糖產(chǎn)生有限的能量來維持生存。當然,，由于胰島素控制著葡萄糖代謝,，因此目前還不能排除胰島素對腫瘤生長的可能影響。
他山之石可以攻玉
最后回頭看看糖尿病與癌癥的關(guān)系,。盡管這里面的相互關(guān)系錯綜復雜,，得出的結(jié)論也不盡相同，但從二甲雙胍既能治療糖尿病又能預(yù)防癌癥似乎可以找到一些蛛絲馬跡?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn),，二甲雙胍既是AMPK的激活劑，又能作用于線粒體呼吸鏈,，通過線粒體解偶聯(lián)促進線粒體再生,。這或許說明，糖尿病與癌癥的匯聚點可能都是線粒體功能缺陷,，只要能“喚醒”線粒體,，糖尿病與癌癥就是可治的。
如果了解了這一關(guān)鍵環(huán)節(jié),，那么對于二硝基苯酚（DNP）能減肥并降低糖尿病和癌癥風險就不覺得奇怪了,，也就可以理解為什么二甲雙胍、白藜蘆醇,、雷帕霉素都有抗衰老與抗癌功效,。這就是所謂“一因多效”的神奇效果，只要抓住線粒體這個“綱”,，肥胖,、衰老、糖尿病,、癌癥這些“目”就通通可以“張”了,，此乃“綱舉目張”也！
