人胰島素類似物甘精胰島素即Lantus（來得時）被稱為“長效胰島素”，因?yàn)樗c胰島素受體結(jié)合的時間長于天然胰島素,，可以更持久地發(fā)揮降糖效果,。如此性能優(yōu)異的糖尿病治療藥物，本該給糖尿病人帶來福音,，但前幾年泛起的長效胰島素致癌風(fēng)波卻讓糖尿病患者提心吊膽,、憂心忡忡。
一石激起千重浪
對長效胰島素致癌的質(zhì)疑最初源于對糖尿病患癌風(fēng)險高的臨床觀察,。以往的大數(shù)據(jù)分析顯示,，除前列腺癌（0.84）外，糖尿病與子宮內(nèi)膜癌（2.10）,、胰腺癌（1.82）,、結(jié)直腸癌（1.30）、膀胱癌（1.24）,、乳腺癌（1.20）高度相關(guān),。
既然糖尿病與癌癥繼發(fā)或并發(fā)，要么是胰島素的問題——高胰島素血癥,，要么是葡萄糖的問題——高糖血癥,，但究竟是哪個出了問題,，誰也說不準(zhǔn)。到了2009年,，居然一下子冒出幾個研究團(tuán)隊異口同聲地說長效胰島素提高致癌風(fēng)險,。當(dāng)年6月30日，《糖尿病學(xué)》（Diabetologia）在線發(fā)表了4篇研究論文,，把長效胰島素的致癌風(fēng)險評估結(jié)果“曬在陽光下”,。
德國團(tuán)隊的研究表明，按治療劑量校正后,，與人胰島素相比,，甘精胰島素使用與腫瘤發(fā)生風(fēng)險呈劑量相關(guān)性。英國團(tuán)隊研究顯示,，與雙胍類比較,，胰島素和磺脲類藥物與實(shí)體瘤總發(fā)病風(fēng)險升高有關(guān)，但乳腺癌發(fā)病并無升高,。而不同胰島素產(chǎn)品間,，在腫瘤發(fā)病風(fēng)險上無差別。瑞典團(tuán)隊研究指出,，與其他胰島素相比,，單用甘精胰島素的女性，乳腺癌發(fā)病風(fēng)險增加,，但腫瘤總發(fā)病風(fēng)險并未增加,。蘇格蘭團(tuán)隊研究認(rèn)為，與使用其他胰島素的患者比較,，僅使用甘精胰島素的患者腫瘤總發(fā)病率升高,，包括乳腺癌的發(fā)病率，但當(dāng)甘精胰島素與其他胰島素合用時,，則不增加腫瘤風(fēng)險,。
樹欲靜而風(fēng)不止
幾年過去了，這場風(fēng)波平息了嗎,？隨著世界上幾大權(quán)威機(jī)構(gòu)相繼發(fā)表聲明,，長效胰島素致癌風(fēng)波逐漸“風(fēng)平浪靜”。2011年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)表聲明稱,，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)繼續(xù)處方來得時,。2012年美國糖尿病協(xié)會（ADA）表示，甘精胰島素不會增加腫瘤風(fēng)險,。2013年歐洲醫(yī)藥局（EMEA）也宣稱,，甘精胰島素不會增大癌癥風(fēng)險。現(xiàn)在看來這似乎只是一場“有驚無險”的“虛驚”,。
然而,，此間仍有不少負(fù)面結(jié)果陸續(xù)發(fā)表出來,。比如，意大利的研究證明,，當(dāng)患者使用甘精胰島素≥0.3國際單位/公斤 · 天時,，腫瘤發(fā)生風(fēng)險增加。英國的研究指出,，在最初使用的5年間,，甘精胰島素不增加乳腺癌風(fēng)險，但在使用甘精胰島素5年以上后,，乳腺癌風(fēng)險增加,，之前使用過普通胰島素的患者尤其明顯。荷蘭的研究顯示,，使用甘精胰島素和其他類型胰島素類似物的患者,，腫瘤總發(fā)生率低于使用人胰島素的患者,，但使用甘精胰島素的患者乳腺癌發(fā)病率高于使用人胰島素者,。
2015年又有兩篇論文提到胰島素的潛在致癌性,，一篇指出長期注射胰島素的2型糖尿病女患者發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險增高,，另一篇指出胰島素是絕經(jīng)前女性發(fā)生宮頸內(nèi)膜癌的高危因素。
一波未平一波又起
盡管針對長效胰島素的質(zhì)疑已經(jīng)告一段落，但爭論尚未停歇,，問題依舊存在：為什么糖尿病人的致癌風(fēng)險高,？糖尿病患者癌癥高發(fā)與胰島素抵抗,、高胰島素血癥或高葡萄糖血癥有關(guān)系嗎,？也就是說,，糖尿病與癌癥究竟是“并發(fā)”還是“繼發(fā)”,？所謂并發(fā)是指糖尿病與癌癥有著共同的病因,，而所謂繼發(fā)是說糖尿病導(dǎo)致癌癥或糖尿病使癌癥易感,。
先來談?wù)劜l(fā)問題,。盡管糖尿病與癌癥的病因尚無定論,，但有跡象表明兩者都源于慢性炎癥,，只不過根據(jù)假說糖尿病似乎是胰島細(xì)胞炎癥損傷無法合成胰島素（1型）或下丘腦炎癥損傷不能感應(yīng)胰島素信號（2型），而癌癥可能是炎癥導(dǎo)致的DNA損傷（基因突變）或表觀遺傳修飾,。從這個意義上來說,，糖尿病與癌癥的關(guān)系更像并發(fā)而不是繼發(fā),。
上述病因假說可信嗎,？現(xiàn)在還無法作答,。不過,，假如瀏覽一下文獻(xiàn)，就不難看出,，到處都是肥胖導(dǎo)致糖尿病與癌癥風(fēng)險升高的研究結(jié)果,，而進(jìn)一步溯源就會發(fā)現(xiàn)，臟器脂肪積累（不是皮下脂肪積累）實(shí)際上是腸道微生態(tài)紊亂的必然結(jié)果,，因?yàn)槟c壁完整性受損,，內(nèi)毒素滲漏入血，慢性低度炎癥在全身彌漫擴(kuò)散,。
再來談?wù)劺^發(fā)問題,。這就要涉及生長激素（GH）-胰島素樣生長因子-1（IGF-1）/胰島素信號軸，因?yàn)镮GF-1是GH依賴性的,，而胰島素與IGF-1同源,，且受體結(jié)合可互換,。更重要的是,，胰島素主要發(fā)揮代謝調(diào)節(jié)（葡萄糖攝取）效應(yīng),，而IGF-1主要發(fā)揮增殖促進(jìn)（有絲分裂）效應(yīng),。
從上圖可以看出,，IGF-1的促增殖效應(yīng)可以促進(jìn)癌細(xì)胞生長,，胰島素也能通過激活ERK通路促進(jìn)癌細(xì)胞生長,。因此，目前流行的觀點(diǎn)是：2型糖尿病患者因胰島素抵抗形成的高胰島素血癥可以促進(jìn)腫瘤發(fā)生，于是一個“無解”的悖論產(chǎn)生了：一方面廠商竭力否認(rèn)長效胰島素的致癌性，另一方面研究人員又強(qiáng)調(diào)胰島素確實(shí)有潛在致癌性,。胰島素儼然已成一個高度致癌的“冤大頭”,！
柳暗花明又一村
由于胰島素與IGF-1部分功能重疊,，故IGF-1也有降血糖作用。從邏輯上來說，糖尿病患者因胰島素受體功能缺陷,，勢必同時出現(xiàn)高胰島素血癥與高IGF-1血癥。但是,，實(shí)際上2型糖尿病患者血中的IGF-1濃度卻是下降的。既然如此,，何談糖尿病繼發(fā)癌癥呢,？又何談胰島素能致癌呢？
圍繞這個頗有爭議的問題,，我們最近開展了一個有趣的實(shí)驗(yàn),，就是分析高濃度胰島素及高濃度葡萄糖對腫瘤細(xì)胞生長的影響。令人詫異的是,，外源胰島素竟然抑制腦垂體腫瘤細(xì)胞中腫瘤標(biāo)志物——甲胎蛋白（AFP）和周期蛋白（cyclin D1）的表達(dá),，而且在一定范圍內(nèi)濃度越高抑制作用更強(qiáng)！
考慮到垂體瘤能分泌GH,，胰島素可能發(fā)揮不同作用也不奇怪,。于是，我們試圖研究胰島素抑制垂體瘤生長的機(jī)理,。結(jié)果發(fā)現(xiàn),，胰島素對GH的表達(dá)幾乎沒有影響，但能顯著下調(diào)IGF-1的表達(dá),。這個結(jié)果多少有些讓人意外，但它與糖尿病患者體內(nèi)IGF-1降低的真實(shí)情況是一致的,。
至于胰島素為何下調(diào)IGF-1的表達(dá),，現(xiàn)在還沒有找到確切答案。我們推測,，也許是高濃度胰島素足以取消IGF-1的代償功能,，因?yàn)榘馄咸烟菨舛蕊@著降低了。已經(jīng)有人指出,，隨著葡萄糖濃度的降低,，胰島素濃度也隨之降低，導(dǎo)致IGF-1結(jié)合蛋白-1（IGFBP1）濃度下降,，IGF-1的生物活性銳減,。
從這張圖可以了解到,，血中葡萄糖降低可導(dǎo)致胰島素分泌減少，IGFBP1濃度升高,，IGF活性下降,，較低濃度的IGF和胰島素分別結(jié)合IGFR1、HR,、IR,，使整個細(xì)胞增殖信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活性下降，包括IRS1,、Akt,、mTOR、S6K等,。
于是,，我們再用高濃度葡萄糖驗(yàn)證上述推論，結(jié)果發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)基中添加高濃度葡萄糖果然能上調(diào)AFP和cyclin D的表達(dá),。也就是說,，低濃度葡萄糖與高濃度胰島素對腫瘤標(biāo)志物的作用相同。因此,，與其說腫瘤生長與胰島素有關(guān),，不如說葡萄糖才是促進(jìn)腫瘤生長的關(guān)鍵。這是因?yàn)槟[瘤缺乏線粒體,，無法進(jìn)行有氧呼吸,，只能通過消耗大量葡萄糖產(chǎn)生有限的能量來維持生存。當(dāng)然,，由于胰島素控制著葡萄糖代謝,，因此目前還不能排除胰島素對腫瘤生長的可能影響。
他山之石可以攻玉
最后回頭看看糖尿病與癌癥的關(guān)系,。盡管這里面的相互關(guān)系錯綜復(fù)雜,，得出的結(jié)論也不盡相同，但從二甲雙胍既能治療糖尿病又能預(yù)防癌癥似乎可以找到一些蛛絲馬跡?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn),，二甲雙胍既是AMPK的激活劑，又能作用于線粒體呼吸鏈,，通過線粒體解偶聯(lián)促進(jìn)線粒體再生,。這或許說明，糖尿病與癌癥的匯聚點(diǎn)可能都是線粒體功能缺陷,，只要能“喚醒”線粒體，糖尿病與癌癥就是可治的。
如果了解了這一關(guān)鍵環(huán)節(jié),，那么對于二硝基苯酚（DNP）能減肥并降低糖尿病和癌癥風(fēng)險就不覺得奇怪了,，也就可以理解為什么二甲雙胍、白藜蘆醇,、雷帕霉素都有抗衰老與抗癌功效,。這就是所謂“一因多效”的神奇效果，只要抓住線粒體這個“綱”,，肥胖,、衰老、糖尿病,、癌癥這些“目”就通通可以“張”了,，此乃“綱舉目張”也！
