作者：河北省人民醫(yī)院 郭藝芳 主任醫(yī)師     

     在臨床工作中,，只要嚴格掌握適應證，注意識別可能發(fā)生不良反應的潛在人群并采取相應的應對策略,，可以最大程度地降低他汀治療相關不良反應發(fā)生的風險,。

        他汀常見的不良反應主要包括4類，即肝臟,、肌肉,、腎臟與糖代謝不良反應。在臨床工作中,，只要嚴格掌握適應證,，注意識別可能發(fā)生不良反應的潛在人群并采取相應的應對策略，可以最大程度地降低他汀治療相關不良反應發(fā)生的風險,，充分發(fā)揮其治療作用,。

        1. 肝臟不良反應

        服用他汀治療過程中少數(shù)患者可能會出現(xiàn)血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)或(和)天冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高。在大型臨床試驗中,，其發(fā)生率約為1%~3%,，多數(shù)患者僅表現(xiàn)為輕度升高，不超過正常上限(ULN)的3倍,。少數(shù)情況下肝臟轉氨酶可嚴重升高,，這種不良反應屬于他汀類藥物的類效應，各種他汀均可能發(fā)生,。一般認為,，單純性肝臟轉氨酶輕度升高不是肝臟損害的特異性指標，但若同時出現(xiàn)乳酸脫氫酶或膽紅素升高甚至凝血機制異常,，則提示肝臟發(fā)生器質(zhì)性損害,。

        雖然美國認為他汀治療過程中無需常規(guī)監(jiān)測肝臟功能，但基于我國具體情況,，仍建議在接受他汀治療前以及他汀治療4~8周后檢查肝臟轉氨酶,。若無異常，每6~12個月復查一次即可,。肝臟轉氨酶輕度升高(不超過3倍ULN)不是應用他汀的禁忌證,，治療過程中發(fā)生轉氨酶輕度升高也不是停藥指征。若患者出現(xiàn)食欲下降、乏力等消化道癥狀甚至黃疸,，需要及時進行肝功能檢查,，了解是否由他汀相關的肝損害所致。他汀所致肝損害呈劑量相關性,，隨著用藥劑量的增大,，發(fā)生肝臟不良反應的風險相應增加。因此,，若無明確適應證,，不宜常規(guī)應用大劑量高強度他汀治療。

        他汀治療過程中若出現(xiàn)肝酶輕度升高,，且患者無相關臨床表現(xiàn)以及肝臟損害的其他證據(jù),，無需減量或停藥，建議每4~8周重復檢測肝功能,。半數(shù)以上的患者無需特殊處理其肝酶可以逐漸恢復正常,。若肝酶呈現(xiàn)進行性增高且超過3倍ULN，或出現(xiàn)肝臟損害的其他臨床癥狀且無其它原因可解釋,，則應考慮減小他汀用藥劑量甚至停藥,，必要時予以保肝藥物治療。

        2. 肌肉不良反應

        他汀類藥物的肌肉損害是臨床上值得關注的一類不良反應,。根據(jù)其嚴重程度,，可分為以下類型：

        1)肌痛：表現(xiàn)為骨骼肌酸脹、疼痛或壓痛,，但肌酸激酶(CK)正常;

        2)肌炎：有肌肉癥狀并伴CK升高;

        3)橫紋肌溶解：有肌肉癥狀并伴CK嚴重升高(超過10倍ULN)和血肌酐升高,。

        臨床上，他汀相關的肌肉不良反應發(fā)生率較低,，但由于極少數(shù)情況下可能導致嚴重后果(橫紋肌溶解),，故需要加強防范。

        他汀所致肌肉不良反應的易患因素主要包括以下情況：

        1)高齡,，特別是女性;

        2)體型瘦弱;

        3)同時患有多種疾病(特別是腎功能不全);

        4)合并應用多種藥物;

        5)感染,、創(chuàng)傷、圍手術期或劇烈運動后;

        6)合并應用可能影響他汀代謝的藥物或酗酒;

        7)應用大劑量高強度他汀;

        8)特殊人群：甲狀腺功能減退,、既往曾有肌病史等,。

        對于這些患者，需更為嚴格掌握適應證并加強監(jiān)測,，同時盡量避免應用大劑量他汀治療。

        根據(jù)“他汀類藥物安全性評價專家共識”的建議,，可根據(jù)以下原則防范與處理他汀治療相關性肌肉不良反應：

        1)若患者主訴有肌肉癥狀,，應及時檢測CK并與治療前CK水平相比較。由于甲狀腺功能減退者易發(fā)生肌病，對于有肌肉癥狀者還應檢測甲狀腺功能;

        2)若患者有肌肉觸痛,、壓痛或疼痛,，伴或不伴CK升高，應排除常見的原因,，如劇烈運動和重體力勞動;

        3)患者有肌肉觸痛,、壓痛或疼痛，CK不升高或中度升高(3~10倍ULN),，應加強隨訪并每周檢測CK水平,，直至排除了藥物作用或癥狀惡化(應及時停藥)。如果連續(xù)檢測CK呈進行性升高,，應慎重考慮減少他汀類藥物劑量或暫時停藥,，然后決定是否或何時再開始他汀類藥物治療;

        4)一旦患者發(fā)生橫紋肌溶解，應立即停藥并住院進行水化治療,。

        為患者處方他汀后,，需向其交代相關注意事項，特別要告知若出現(xiàn)肌肉酸脹疼痛或乏力等不適癥狀時應及時就診,，以免發(fā)生嚴重肌損害,。用藥過程中若出現(xiàn)褐色尿，亦應立即到醫(yī)院檢查,。

        3. 對糖代謝的不良影響

        現(xiàn)有研究顯示,，長期應用他汀類藥物治療可能會增加新發(fā)糖尿病風險，基于大型臨床研究資料,，他汀治療組患者新發(fā)糖尿病風險較安慰劑治療組患者增高9%,。

        應用大劑量他汀治療時對糖代謝的影響進一步增加。這種不良反應是他汀類藥物的類效應,，與應用何種他汀無直接關系,。需要指出的是，對于確診ASCVD的患者以及具有多種心血管病危險因素者,，應用他汀治療的獲益是肯定的,，其降低心血管事件發(fā)生率、改善遠期預后的有益作用遠超過因增加糖代謝異常所致的不利影響,，因而不應因為過度擔憂這一不良反應而影響他汀類藥物的合理應用,。在臨床上，無論是糖尿病高危人群還是已經(jīng)確診糖尿病的患者,，只要具備他汀治療的適應證就一定要積極應用,。對于這些患者，更應加強生活方式干預,，特別是要叮囑患者加強飲食控制與合理運動并控制體重,，以降低新發(fā)糖尿病風險。若他汀治療過程中出現(xiàn)血糖增高，可對其進行相應的非藥物或藥物治療,。

        4. 腎臟損害

        雖然有報道顯示他汀治療可能導致腎臟損害,，但在大型隨機化臨床試驗中并未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象，故臨床上無需特別關注此類不良反應,。并且有資料顯示,，慢性腎病患者應用他汀治療可能會延緩腎臟病變的惡化并對心血管預后產(chǎn)生有益的影響。一般認為,，慢性腎病患者可以安全地接受他汀治療,，因而慢性腎病不是他汀治療的禁忌證，治療過程中也無需常規(guī)監(jiān)測血肌酐或尿蛋白等腎功能參數(shù),。

        5. 不耐受他汀治療者的處理方法

        在臨床上,，少數(shù)患者經(jīng)過常規(guī)劑量他汀治療后膽固醇水平仍不能達到目標值以下，也有部分患者完全不能耐受他汀治療,。對于這些患者不應放棄治療,，應嘗試各種可行的措施追求低密度脂蛋白膽固醇的達標。由于在各類降脂藥物中,，他汀具有最為充分的臨床研究證據(jù),，應著力保證此類藥物的應用。以下措施可供選擇：

        1)更換另一種藥代動力學特征不同的他汀類藥物,。研究顯示,，若患者不能耐受某種他汀治療，更換另一種代謝途徑不同或藥代動力學特征不同的他汀,，約50%的患者可以良好耐受,。因此，不能因為患者不能耐受一種他汀就完全放棄他汀治療;

        2)減少他汀類藥物劑量或改為隔日一次用藥,。他汀類藥物的不良反應呈劑量依賴性,，不能耐受較大劑量他汀的患者，通過減少用藥劑量或改為隔日一次用藥,，可以使很多患者耐受治療;

        3)換用其他種類藥物(如依折麥布)替代,。若經(jīng)過反復嘗試，患者確實不能耐受他汀,，可考慮用其他種類的降脂藥物替代,，如膽固醇吸收抑制劑、貝特類,、煙酸類等;

        4)進一步強化生活方式治療,。生活方式干預是治療血脂異常的重要而有效的措施，對于不能耐受他汀治療的患者更應強化生活方式干預,，以降低對于藥物治療的需求;

        5)若患者需要使用但不能耐受大劑量他汀類藥物治療,，可考慮聯(lián)合用藥治療,。

        由于他汀與貝特類藥物聯(lián)合應用時發(fā)生不良反應的風險也會進一步增高，因此對于需要聯(lián)合用藥者建議首選中小劑量他汀類藥物聯(lián)合依折麥布,。后一種聯(lián)合方案可以顯著改善降膽固醇效果，但不會顯著增加不良反應風險,。

       注：原文發(fā)表于2016年5月4日