作者：河北省人民醫(yī)院 郭藝芳 主任醫(yī)師
在臨床工作中,，只要嚴格掌握適應(yīng)證，注意識別可能發(fā)生不良反應(yīng)的潛在人群并采取相應(yīng)的應(yīng)對策略,，可以最大程度地降低他汀治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險,。
他汀常見的不良反應(yīng)主要包括4類，即肝臟,、肌肉,、腎臟與糖代謝不良反應(yīng)。在臨床工作中,，只要嚴格掌握適應(yīng)證,，注意識別可能發(fā)生不良反應(yīng)的潛在人群并采取相應(yīng)的應(yīng)對策略,，可以最大程度地降低他汀治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險，充分發(fā)揮其治療作用,。
1. 肝臟不良反應(yīng)
服用他汀治療過程中少數(shù)患者可能會出現(xiàn)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或(和)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高,。在大型臨床試驗中，其發(fā)生率約為1%~3%,，多數(shù)患者僅表現(xiàn)為輕度升高,，不超過正常上限(ULN)的3倍。少數(shù)情況下肝臟轉(zhuǎn)氨酶可嚴重升高,，這種不良反應(yīng)屬于他汀類藥物的類效應(yīng),，各種他汀均可能發(fā)生。一般認為,，單純性肝臟轉(zhuǎn)氨酶輕度升高不是肝臟損害的特異性指標(biāo),，但若同時出現(xiàn)乳酸脫氫酶或膽紅素升高甚至凝血機制異常，則提示肝臟發(fā)生器質(zhì)性損害,。
雖然美國認為他汀治療過程中無需常規(guī)監(jiān)測肝臟功能,，但基于我國具體情況，仍建議在接受他汀治療前以及他汀治療4~8周后檢查肝臟轉(zhuǎn)氨酶,。若無異常,，每6~12個月復(fù)查一次即可。肝臟轉(zhuǎn)氨酶輕度升高(不超過3倍ULN)不是應(yīng)用他汀的禁忌證,，治療過程中發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶輕度升高也不是停藥指征,。若患者出現(xiàn)食欲下降、乏力等消化道癥狀甚至黃疸,，需要及時進行肝功能檢查,，了解是否由他汀相關(guān)的肝損害所致。他汀所致肝損害呈劑量相關(guān)性,，隨著用藥劑量的增大,，發(fā)生肝臟不良反應(yīng)的風(fēng)險相應(yīng)增加。因此,，若無明確適應(yīng)證,，不宜常規(guī)應(yīng)用大劑量高強度他汀治療。
他汀治療過程中若出現(xiàn)肝酶輕度升高,，且患者無相關(guān)臨床表現(xiàn)以及肝臟損害的其他證據(jù),，無需減量或停藥，建議每4~8周重復(fù)檢測肝功能,。半數(shù)以上的患者無需特殊處理其肝酶可以逐漸恢復(fù)正常,。若肝酶呈現(xiàn)進行性增高且超過3倍ULN,，或出現(xiàn)肝臟損害的其他臨床癥狀且無其它原因可解釋,，則應(yīng)考慮減小他汀用藥劑量甚至停藥,，必要時予以保肝藥物治療。
2. 肌肉不良反應(yīng)
他汀類藥物的肌肉損害是臨床上值得關(guān)注的一類不良反應(yīng),。根據(jù)其嚴重程度,，可分為以下類型：
1)肌痛：表現(xiàn)為骨骼肌酸脹、疼痛或壓痛,，但肌酸激酶(CK)正常;
2)肌炎：有肌肉癥狀并伴CK升高;
3)橫紋肌溶解：有肌肉癥狀并伴CK嚴重升高(超過10倍ULN)和血肌酐升高,。
臨床上，他汀相關(guān)的肌肉不良反應(yīng)發(fā)生率較低,，但由于極少數(shù)情況下可能導(dǎo)致嚴重后果(橫紋肌溶解),，故需要加強防范。
他汀所致肌肉不良反應(yīng)的易患因素主要包括以下情況：
1)高齡,，特別是女性;
2)體型瘦弱;
3)同時患有多種疾病(特別是腎功能不全);
4)合并應(yīng)用多種藥物;
5)感染,、創(chuàng)傷、圍手術(shù)期或劇烈運動后;
6)合并應(yīng)用可能影響他汀代謝的藥物或酗酒;
7)應(yīng)用大劑量高強度他汀;
8)特殊人群：甲狀腺功能減退,、既往曾有肌病史等,。
對于這些患者，需更為嚴格掌握適應(yīng)證并加強監(jiān)測,，同時盡量避免應(yīng)用大劑量他汀治療,。
根據(jù)“他汀類藥物安全性評價專家共識”的建議，可根據(jù)以下原則防范與處理他汀治療相關(guān)性肌肉不良反應(yīng)：
1)若患者主訴有肌肉癥狀,，應(yīng)及時檢測CK并與治療前CK水平相比較,。由于甲狀腺功能減退者易發(fā)生肌病，對于有肌肉癥狀者還應(yīng)檢測甲狀腺功能;
2)若患者有肌肉觸痛,、壓痛或疼痛,，伴或不伴CK升高，應(yīng)排除常見的原因,，如劇烈運動和重體力勞動;
3)患者有肌肉觸痛,、壓痛或疼痛，CK不升高或中度升高(3~10倍ULN),，應(yīng)加強隨訪并每周檢測CK水平,，直至排除了藥物作用或癥狀惡化(應(yīng)及時停藥)。如果連續(xù)檢測CK呈進行性升高,，應(yīng)慎重考慮減少他汀類藥物劑量或暫時停藥,，然后決定是否或何時再開始他汀類藥物治療;
4)一旦患者發(fā)生橫紋肌溶解，應(yīng)立即停藥并住院進行水化治療,。
為患者處方他汀后,，需向其交代相關(guān)注意事項，特別要告知若出現(xiàn)肌肉酸脹疼痛或乏力等不適癥狀時應(yīng)及時就診,，以免發(fā)生嚴重肌損害,。用藥過程中若出現(xiàn)褐色尿,，亦應(yīng)立即到醫(yī)院檢查。
3. 對糖代謝的不良影響
現(xiàn)有研究顯示,，長期應(yīng)用他汀類藥物治療可能會增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險,，基于大型臨床研究資料，他汀治療組患者新發(fā)糖尿病風(fēng)險較安慰劑治療組患者增高9%,。
應(yīng)用大劑量他汀治療時對糖代謝的影響進一步增加,。這種不良反應(yīng)是他汀類藥物的類效應(yīng)，與應(yīng)用何種他汀無直接關(guān)系,。需要指出的是,，對于確診ASCVD的患者以及具有多種心血管病危險因素者，應(yīng)用他汀治療的獲益是肯定的,，其降低心血管事件發(fā)生率,、改善遠期預(yù)后的有益作用遠超過因增加糖代謝異常所致的不利影響，因而不應(yīng)因為過度擔(dān)憂這一不良反應(yīng)而影響他汀類藥物的合理應(yīng)用,。在臨床上,，無論是糖尿病高危人群還是已經(jīng)確診糖尿病的患者，只要具備他汀治療的適應(yīng)證就一定要積極應(yīng)用,。對于這些患者,，更應(yīng)加強生活方式干預(yù)，特別是要叮囑患者加強飲食控制與合理運動并控制體重,，以降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險,。若他汀治療過程中出現(xiàn)血糖增高，可對其進行相應(yīng)的非藥物或藥物治療,。
4. 腎臟損害
雖然有報道顯示他汀治療可能導(dǎo)致腎臟損害,，但在大型隨機化臨床試驗中并未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象，故臨床上無需特別關(guān)注此類不良反應(yīng),。并且有資料顯示,，慢性腎病患者應(yīng)用他汀治療可能會延緩腎臟病變的惡化并對心血管預(yù)后產(chǎn)生有益的影響。一般認為,，慢性腎病患者可以安全地接受他汀治療,，因而慢性腎病不是他汀治療的禁忌證，治療過程中也無需常規(guī)監(jiān)測血肌酐或尿蛋白等腎功能參數(shù),。
5. 不耐受他汀治療者的處理方法
在臨床上,，少數(shù)患者經(jīng)過常規(guī)劑量他汀治療后膽固醇水平仍不能達到目標(biāo)值以下，也有部分患者完全不能耐受他汀治療,。對于這些患者不應(yīng)放棄治療,，應(yīng)嘗試各種可行的措施追求低密度脂蛋白膽固醇的達標(biāo)。由于在各類降脂藥物中,，他汀具有最為充分的臨床研究證據(jù),，應(yīng)著力保證此類藥物的應(yīng)用,。以下措施可供選擇：
1)更換另一種藥代動力學(xué)特征不同的他汀類藥物。研究顯示,，若患者不能耐受某種他汀治療，更換另一種代謝途徑不同或藥代動力學(xué)特征不同的他汀,，約50%的患者可以良好耐受,。因此，不能因為患者不能耐受一種他汀就完全放棄他汀治療;
2)減少他汀類藥物劑量或改為隔日一次用藥,。他汀類藥物的不良反應(yīng)呈劑量依賴性,，不能耐受較大劑量他汀的患者，通過減少用藥劑量或改為隔日一次用藥,，可以使很多患者耐受治療;
3)換用其他種類藥物(如依折麥布)替代,。若經(jīng)過反復(fù)嘗試，患者確實不能耐受他汀,，可考慮用其他種類的降脂藥物替代,，如膽固醇吸收抑制劑、貝特類,、煙酸類等;
4)進一步強化生活方式治療,。生活方式干預(yù)是治療血脂異常的重要而有效的措施，對于不能耐受他汀治療的患者更應(yīng)強化生活方式干預(yù),，以降低對于藥物治療的需求;
5)若患者需要使用但不能耐受大劑量他汀類藥物治療,，可考慮聯(lián)合用藥治療。
由于他汀與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用時發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險也會進一步增高,，因此對于需要聯(lián)合用藥者建議首選中小劑量他汀類藥物聯(lián)合依折麥布,。后一種聯(lián)合方案可以顯著改善降膽固醇效果，但不會顯著增加不良反應(yīng)風(fēng)險,。
注：原文發(fā)表于2016年5月4日
