導(dǎo)語：阿爾茲海默癥藥物研發(fā)一直是座難攀的高峰，近乎99%的臨床試驗(yàn)都以失敗而慘淡收?qǐng)?。近期,，默沙東卻傳出好消息，其開發(fā)的一款治療老年癡呆癥的新藥在動(dòng)物和臨床初期試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的安全性和治療耐受性,。更重要的是,，新藥物能夠抑制患者大腦β-淀粉樣蛋白的生成，是首個(gè)進(jìn)入臨床Ⅲ期的BACE1抑制劑,。
11月2日,，Science子刊《Science Translational Medicine》發(fā)表一篇文章揭示，默沙東公司研發(fā)的一款治療阿爾茲海默癥的新藥Verubecestat(MK-8931)在動(dòng)物和臨床初期試驗(yàn)中達(dá)到良好的治療預(yù)期,。
Verubecestat：首個(gè)進(jìn)入臨床Ⅲ期的BACE1抑制劑
Verubecestat由默沙東研發(fā),，是β位點(diǎn)淀粉樣蛋白前體蛋白切割酶1(BACE1)抑制劑，主要用于治療輕中度和前驅(qū)癥狀性老年癡呆癥,。
BACE1酶負(fù)責(zé)催化淀粉樣前體蛋白(APP)分解成β-淀粉樣蛋白,。根據(jù)已有研究表明，β-淀粉樣蛋白是構(gòu)成患者大腦老年斑的主要物質(zhì),，是檢測(cè)患病程度的重要指標(biāo)之一,，同時(shí)也是老年癡呆免疫療法的關(guān)鍵靶標(biāo)。而Verubecestat通過抑制BACE1酶活性,，降低β-淀粉樣蛋白含量,，實(shí)現(xiàn)疾病治療目的。
已有研究數(shù)據(jù)顯示，Verubecestat能夠降低患病小鼠,、猴子大腦和血液中β-淀粉樣蛋白的表達(dá)量,。同時(shí)，在臨床Ⅰ期試驗(yàn)中,，Verubecestat能夠降低患者腦脊液中β-淀粉樣蛋白含量,，且表現(xiàn)出良好的安全性。
Verubecestat并不是阿爾茲海默癥治療領(lǐng)域研發(fā)的第一個(gè)BACE1抑制劑,，如何確保藥物跨越血腦屏障,、如何避免藥物副作用……一直是藥物研發(fā)需要克服的諸多挑戰(zhàn)。但是令人欣慰的是,，Verubecestat一系列動(dòng)物和臨床前期試驗(yàn)都表現(xiàn)出良好的安全性和治療效果,。
默沙東該項(xiàng)目科學(xué)家表示，Verubecestat之所以能夠表現(xiàn)喜人,，主要是因?yàn)閂erubecestat的給藥劑量并不會(huì)完全抑制BACE1酶的活性,。也正因?yàn)榇耍琕erubecestat成為第一個(gè)進(jìn)入臨床Ⅲ期的BACE1抑制劑,。目前,，兩個(gè)關(guān)鍵的臨床Ⅲ期試驗(yàn)正在進(jìn)行中，共招募了3500例阿爾茲海默癥患者參與其中,，受試對(duì)象將持續(xù)服用藥物18個(gè)月或者兩年時(shí)間,。
默沙東藥理學(xué)家Matthew Kennedy表示，這一最新成果有望為淀粉樣蛋白假說提供重要依據(jù),，Verubecestat或?qū)⒊蔀橹委熢缙诶夏臧V呆癥的新藥物,。
Idalopirdine：5-HT6拮抗劑再折戟?
11月3日，根據(jù)《Nature Reviews Drug Discovery》新聞簡述,，Lundbeck和大冢制藥合作開發(fā)的治療阿爾茲海默癥藥物idalopirdine在首個(gè)臨床Ⅲ期試驗(yàn)中失敗,。
Idalopirdine是一款致力于治療輕度至中度阿爾茲海默癥的藥物，它屬于5-羥色胺受體(5-HT6)拮抗劑,。5-羥色胺受體負(fù)責(zé)調(diào)控大腦認(rèn)知,、記憶和學(xué)習(xí)功能,。盡管以5-HT6為神經(jīng)類疾病治療靶標(biāo)已有10年之久,，但是idalopirdine卻是首批進(jìn)入關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)的5-HT6拮抗劑。
遺憾的是,， idalopirdine在已進(jìn)行的試驗(yàn)中未能達(dá)到治療預(yù)期,。在與乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊(donepezil)聯(lián)合治療時(shí)，idalopirdine并沒有改善患者的認(rèn)知能力,。Lundbeck公司表示,，另外兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)依然在進(jìn)行中，詳細(xì)的臨床數(shù)據(jù)將于明年年初公布。
除了Lundbeck和大冢制藥,，包括輝瑞,、GSK在內(nèi)的制藥巨頭都曾推出過5-HT6拮抗劑。2005年,，GSK研發(fā)的GSK742457進(jìn)入臨床Ⅱ期,，但是該項(xiàng)目隨后不久就停滯了。2012年,、2015年,，輝瑞曾先后針對(duì)兩個(gè)候選藥物展開臨床Ⅱ期試驗(yàn)，可惜都以失敗告終,。
不過,，值得一提的是，Axovant Science生物制藥公司卻對(duì)GSK742457充滿信心,。2015年,，Axovant從GSK以500萬美元的交易額購得GSK742457，將其重新命名為“RVT-101”,。目前,，RVT-101已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅲ期階段，預(yù)估明年將拿到相關(guān)數(shù)據(jù),。
對(duì)于Lundbeck和大冢制藥的失敗,，Axovant依然樂觀。它認(rèn)為Lundbeck可以對(duì)臨床Ⅱ期,、臨床Ⅲ期試驗(yàn)做出調(diào)整,，例如降低用藥劑量，或許可以得到不一樣的結(jié)果,。
