今天Ionis和百健的SMN2反譯RNA藥物Nusinersen(商品名SPINRAZA)在第二個兒童脊髓性肌肉萎縮癥(SMA)的三期臨床中期分析顯示達到試驗一級終點,。這個叫做CHERISH的臨床試驗有126名二型SMA兒童參與，使用Nusinersen的84名兒童運動機能改善4.0點(HFMSE),，而使用安慰劑的42名患者惡化1.9。專家估計這個產(chǎn)品最快今年就可以上市。今天百健和Ionis股票分別上漲6%和18%,。
脊髓性肌肉萎縮癥是一種罕見的遺傳病，發(fā)病率約萬分之一,，但致死率極高,，是嬰兒頭號殺手。SMA由于SMN1失活變異造成,，但人體還有一個序列極其相近的SMN2基因,。但這個基因表達時缺失7號外顯子，導致蛋白略短,，很快被降解,。今年8月Nusinersen在另一個叫做ENDEAR的試驗中因療效顯著而被提前終止，但那個試驗是病人數(shù)目較少的一型SMA患者,，主要市場只有2500患者,。今天這個試驗患者是人數(shù)較多的二型SMA，主要市場有10000患者,。因為所有SMA的病理相同,，這個產(chǎn)品上市可能被標簽外用于三型、四型SMA,。業(yè)界預測Nusinersen峰值銷售可達17億美元,。
算上最近上市的DMD藥物Exondys51，現(xiàn)在已有3個ASO和一個aptamer上市,，但都是銷量很小的藥物,。Exondys51雖然潛在市場不小，但因其療效證據(jù)不足很多主要保險公司在支付上態(tài)度消極,，最后難以成為大產(chǎn)品,。和DMD比SMA發(fā)病率略低,，但Exondys51只適用13%的DMD患者，所以Nusinersen潛在市場要更大,。FDA在Exondys51證據(jù)不足的情況下批準了那個藥物,，為后來類似嚴重疾病藥物審批提供了一個參照。SMA比DMD致死率更高,，90%一型患者活不到2歲,。Nusinersen和Exondys51都是ASO藥物，但前者安全性更好,，這兩個臨床試驗沒有嚴重副反應,。療效Nusinersen和Exondys51更不可同日而語。所以既然FDA批準了Exondys51就沒有理由不批準Nusinersen,。
Nusinersen比其它ASO療效和安全性更好可能和脊椎內(nèi)給藥有關(guān),，但動物模型顯示系統(tǒng)給藥療效更持久、更廣泛,。這兩個試驗只觀測運動機能,，其它肌肉如呼吸肌的功能是否改善尚未可知。如果呼吸肌肉功能因為脊椎給藥未能改善,，患者雖然活動能力增強但對延長壽命未必有顯著療效,。但系統(tǒng)給藥的安全性可能成為一個障礙，今年Ionis已有兩個ASO發(fā)生血小板下降嚴重副反應,，而Nusinersen是用于新生兒和幼兒,，風險更大。所以這個藥上市后還需進一步研究,。
全新技術(shù)的發(fā)展成熟不一定能完全根據(jù)現(xiàn)有知識理性外推,。當初冷泉實驗室的科學家是希望用一短肽促進7號外顯子表達，使用一段RNA是為了靶向遞送這個短肽,。后來意外發(fā)現(xiàn)RNA自己就能促進7號外顯子表達,。后來Ionis和冷泉合作篩選500多個ASO后找到Nusinersen，后被百健收購,。Nusinersen這兩個試驗的積極療效是RNA藥物研發(fā)的一個主要進步,，這里面有很多我們未必完全理解但可以借鑒的東西，如給藥方式,、靶點選擇(神經(jīng)細胞?蛋白降解速度?),。RNA藥物在努力20幾年后終于開始進入主流藥物行列。
