近日,，Nature Medicine盤點了2016年生命科學七大領域(基因治療,、免疫療法,、傳染病、癌癥,、再生醫(yī)學,、自身免疫疾病、神經(jīng)生物學)的8大突破性進展,。
(一)基因治療領域
越來越精準(Keeping it precise)
精準的基因編輯使得我們對一系列難治性且容易產(chǎn)生抗性的疾病進行治療,，來自哈佛醫(yī)學院研究人員的研究(Nature 528, 490-495,2016)開發(fā)出一個新版本的Cas9酶或能夠強有力的解決困擾CRISPR/Cas9系統(tǒng)的障礙，使脫靶效應降低到無法檢測的水平,，讓我們離高度特異性的核酸酶更近了一步,。
釀膿鏈球菌Cas9酶(SpCas9)可以和短鏈向?qū)NA(sgRNAs)一起進行基因組編輯，后者通過與靶標互補配對從而引導核酸酶結(jié)合DNA,。由于sgRNAs不具有特異性,，因此可能切割與靶序列相似的DNA序列，從而造成脫靶效應,。這項研究中,，研究人員認為非特異性剪切可能是由于核酸酶與非特異性DNA序列結(jié)合緊密導致，因此他們合成了一種與非特異性序列結(jié)合力更弱的突變核酸酶(SpCas9-HF1),，在人體細胞實驗中他們發(fā)現(xiàn)這個核酸酶可以將超過85%的靶序列切割,，但是卻檢測不到非特異性切割。
這種方法或使得基因編輯能夠進行更安全的治療,，也為研究人員提供了一種優(yōu)化核酸酶的策略,。
(二)免疫療法領域
合乎常理的生物制品(Logical biologicals)
T細胞在一些臨床試驗中展現(xiàn)出了驚人的潛力，例如：通過基因工程編輯T細胞內(nèi)源性受體或者添加外源性嵌合抗原受體(CAR),，使之可以識別癌細胞表面的抗原,，但由于這些抗原大多數(shù)也會在正常細胞中表達，因此這種療法經(jīng)常帶來嚴重副作用,。
今年Wendell Lim實驗室報道了一種有可能改善CAR治療的方法,，這種方法依賴于一種進化上的傳統(tǒng)信號通路,，在這條信號通路中,，Notch受體與細胞外信號一起控制基因轉(zhuǎn)錄,，從而控制細胞行為。
利用這個特點,，研究人員建立了一種新的調(diào)控機制：T細胞先通過一種合成的Notch受體(SynNotch)識別癌細胞的一種抗原,，以此激活對另一種腫瘤抗原特異性的CARs的轉(zhuǎn)錄翻譯(Cell 164, 780-791, 2016; Cell 164, 770-779, 2016)。這種組合可以限制T細胞殺傷只表達這兩種抗原的細胞,。因此這種方法可以提高選擇性,、更好控制以減小治療時產(chǎn)生的副作用。在荷瘤小鼠身上,，SynNotch T細胞特異性地清除了同時表達兩種抗原的細胞,，而對只表達一種抗原的細胞無影響。
在相同課題組隨后的一篇文章中,，他們表明SynNotch T細胞可以分化為需要的各種效應細胞或者選擇性產(chǎn)生細胞毒性分子,、抗體、細胞因子及佐劑,，同時這些反應僅僅需要通過合成的通路就可以控制,，與內(nèi)源性的T細胞信號通路無關。
事實上,，SynNotch T細胞可以用于對抗病毒感染,、過度活化或其他功能紊亂的細胞，這大大拓寬了它的應用領域,，但是還需要優(yōu)化進而將之轉(zhuǎn)化為臨床應用,。
改造自然：兩篇Cell同期報導人工感應分子的新進展
(三)傳染病領域
設計HIV抗體(Blueprints for HIV antibodies)
全世界有超過3600萬的HIV感染患者，2015年新發(fā)感染病例超過200萬,，因此開發(fā)可以預防HIV感染的疫苗是全球公共衛(wèi)生的首要目標,。但是由于HIV病毒可以很快躲過免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，因此傳統(tǒng)的疫苗對之無效,。
近年來,，從部分感染患者身上找到可以中和一系列HIV病毒的廣譜性中和抗體(bNAbs)促使研究人員嘗試通過人工抗原去產(chǎn)生這種抗體。但是,，由于這些bNAbs的前體蛋白并不與HIV結(jié)合,，這個過程就變得異常復雜。
采用一種工程化手段,，Amelia Escolano及其同事發(fā)現(xiàn)通過不斷修飾針對HIV包膜蛋白(Env)的抗原,，并逐步免疫小鼠，這些小鼠成功產(chǎn)生了針對難中和二級抗體的HIV特異性bNAbs(Cell 166, 1445-1458, 2016),，而反復注射針對Env的單一抗原則不會產(chǎn)生bNAbs,。
盡管一些HIV陽性的感染者激發(fā)了HIV bNAbs,，但是這項研究是人類首次采用免疫的方法成功產(chǎn)生HIV bNAbs。盡管這種方法太復雜以至于很難直接進行臨床轉(zhuǎn)化,，但是它為合成HIV人工抗原并通過特殊方法激發(fā)HIV抗體帶來了曙光,。
(四)癌癥領域
1)致命的逃逸(A deadly escape)
在癌癥轉(zhuǎn)移的過程中，癌細胞必須先突破血管周圍的內(nèi)皮細胞障礙,，從而進入循環(huán)系統(tǒng)并到達新的組織,。
而一項新研究表明：癌細胞可以通過誘導內(nèi)皮細胞死亡而通過血管壁進入血管(Nature 536,215-218,2016)。
來自馬克斯-普朗克心肺研究所(Max Planck Institute for Heart and Lung Research)的研究人員首次發(fā)現(xiàn)：癌細胞與內(nèi)皮細胞共培養(yǎng)時會通過癌細胞表面的淀粉樣前體蛋白激活內(nèi)皮細胞表面的死亡受體6(DR6),，從而誘導內(nèi)皮細胞死亡,。這個效應對小鼠體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移至關重要：抑制癌細胞誘導的內(nèi)皮細胞死亡可以抑制血管中的癌細胞在肺部形成轉(zhuǎn)移灶。
當然,，該研究還需要進一步深入以闡明：內(nèi)皮細胞死亡如何促進癌細胞穿過血管以及整個過程如何促進人體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移,。
2)突變受體(Going after receptor mutants)
內(nèi)皮生長因子受體(EGFR)突變的非小細胞肺癌病人往往因此受益，但是這些受體往往又會再次突變導致腫瘤產(chǎn)生抗藥性,。
抗表皮生長因子受體(EGFR)耐藥性突變肺癌的新型異位抑制劑(第四代新藥)EAI045的研發(fā)成功,，是國際上第一個可以克服T790M/C797S耐藥突變的抑制劑，具有廣譜的EGFR抑制效果,。
這個由美國科學家和工業(yè)界合作發(fā)現(xiàn)的變構(gòu)EGFR抑制劑對一系列EGFR突變型都具有較強的抑制效果(Nature 534, 129-132, 2016),。
通過對250萬個化合物的篩選，研究人員發(fā)現(xiàn)了這個特別的抑制劑,，它可以結(jié)合突變受體的一個變構(gòu)點,，使受體保持一種失活的構(gòu)象，同時不影響它結(jié)合ATP的功能,，也不會影響正常EGFR受體的功能,。與西妥昔單抗(cetuximab)聯(lián)合使用時，這個抑制劑可以讓耐受目前所有療法的腫瘤縮小,。
(五)再生醫(yī)學領域
細胞介導修復晶狀體(A lens on cell-mediated repair)
使用內(nèi)源性干細胞(endogenous stem cells)進行組織修復是再生醫(yī)學的一個主要目標,，這可有效避免免疫排斥及外源性干細胞引入導致的腫瘤形成。
眼部疾病修復就是再生醫(yī)學的一個重要領域,，由于此前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了晶狀體內(nèi)皮前體細胞(LECs),，而促進LECs的增生是治療白內(nèi)障的有效方法。
一項由中美科學家合作完成的新研究(Nature 531,323-328,2016)找到了一種新的侵入程度低的手術(shù)方法,，未來有可能用于治療先天性白內(nèi)障的嬰兒,，同時并發(fā)癥發(fā)生概率極低。研究人員通過在晶狀體邊緣以遠小于此前的創(chuàng)口在健康兔子和獼猴眼內(nèi)進行了手術(shù),，這在最大程度上保留了LEC,，并保持了晶狀體的自然恢復時間。
這種方法如果成功轉(zhuǎn)化到臨床,，將顯著降低術(shù)后并發(fā)癥及再次手術(shù)的概率,。
目前通過在12例兒童白內(nèi)障患者身上進行實驗,，他們發(fā)現(xiàn)這項技術(shù)可以和常規(guī)手術(shù)一樣提高視力，但是并發(fā)癥發(fā)生率由常規(guī)的92%降低到了17%,。
不過由于年齡相關的白內(nèi)障患者體內(nèi)LECs數(shù)量降低,，這個方法是否對老年白內(nèi)障也有效還需要進一步驗證。
(六)自身免疫疾病領域
邁向抗原特異性治療(Toward antigen-specific therapy)
盡管被批準的自身免疫疾病治療藥物非常少,，但兩項最新研究提供了一種概念性的自身免疫病治療新方法：通過特殊手段特異性清除攻擊病人自身組織的淋巴細胞而不影響免疫系統(tǒng)的其它部分,。
慢性天皰瘡是一種由于抗體結(jié)合皮膚蛋白橋粒芯蛋白3(Dsg3)導致的罕見起皰疾病,，受到腫瘤免疫治療的啟發(fā),，來自賓夕法尼亞大學的研究人員(Science 353,179-184,2016)設計了一種工程化T淋巴細胞(將嵌合抗原受體更換為了Dsg3)，可特異性攻擊產(chǎn)生自身抗體的B淋巴細胞,，從而抑制了自身抗體的產(chǎn)生,。
而來自加拿大的卡爾加里大學(University of Calgary)研究人員(Nature 530,434-440,2016)采用了另一種方法，他們通過增強調(diào)節(jié)性T細胞的功能來治療疾病,，而非殺死B細胞,。
他們通過在納米顆粒上修飾抗原肽-主要組織相容性復合物(MHC)，可以促使T細胞轉(zhuǎn)變?yōu)檎{(diào)節(jié)性T細胞,，系統(tǒng)注射這樣的納米顆粒后,，1型糖尿病小鼠體內(nèi)產(chǎn)生了大量的調(diào)節(jié)性T細胞，從而維持了血糖的正常水平,。
據(jù)悉,，一旦臨床試驗成功，這種Navacims納米候選藥物或有望幫助治療類風濕性關節(jié)炎,、多發(fā)性硬化癥等一系列疾病,。
(七)神經(jīng)生物學領域
解析突觸的剪切(Parsing synaptic pruning)
經(jīng)典的補體級聯(lián)放大信號通路已經(jīng)被證明會影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)回路的發(fā)育和重塑，但是否補體系統(tǒng)也會促進神經(jīng)疾病發(fā)生還不清楚,。而今年發(fā)表的3項研究則揭示了補體介導的突出清除對神經(jīng)精神病學疾病及神經(jīng)退行性疾病的影響,。
Broad研究所的Stanley精神中心、哈佛醫(yī)學院和波士頓兒童醫(yī)院的研究人員根據(jù)近6萬5千人的遺傳分析,，揭示了如果一個人繼承的“突觸修剪”相關的基因(消除神經(jīng)元之間的連接),，他們的精神分裂癥的風險會增加。研究人員發(fā)現(xiàn)：補體4基因(C4)突變導致的結(jié)構(gòu)變化與精神分裂癥相關(Nature 530,177-183,2016),，其中精神分裂癥患者腦部C4A的含量升高,，C4存在于神經(jīng)元中的突觸部位，而清除C4則會降低突出剪切的比例,。這表明引起C4表達上調(diào)的基因突變也許導致了過量的突觸剪切,，從而導致了精神分裂癥。
第二項研究是由Stanley Center的研究人員發(fā)現(xiàn)：補體信號和吞噬性小神經(jīng)膠質(zhì)細胞與阿爾茲海默癥早期的突觸缺失相關(Science 352,712-716,2016),，他們發(fā)現(xiàn)補體C1q的上調(diào)會激活吞噬性小神經(jīng)膠質(zhì)細胞,，最終導致突觸被清除,。
第三項來自加尼福利亞大學舊金山分校的研究(Cell 165, 921–935, 2016)表明在神經(jīng)退行性疾病額顳葉癡呆小鼠模型中，C1qa會促進小神經(jīng)膠質(zhì)細胞依賴的突觸清除,。
這些研究共同表明了補體介導的突觸清除在一系列神經(jīng)退行性疾病及精神紊亂中發(fā)揮重要作用,。
原始出處：
Hannah Stower, Tanya Bondar,Alison Farrell,Michael Basson,Randy Levinson,Christine Borowski,Javier Carmona& Brett Benedetti.Notable advances2016.NATURE MEDICINE.06 December 2016
