近日,，Nature Medicine盤點(diǎn)了2016年生命科學(xué)七大領(lǐng)域(基因治療,、免疫療法、傳染病,、癌癥、再生醫(yī)學(xué),、自身免疫疾病、神經(jīng)生物學(xué))的8大突破性進(jìn)展,。
(一)基因治療領(lǐng)域
越來(lái)越精準(zhǔn)(Keeping it precise)
精準(zhǔn)的基因編輯使得我們對(duì)一系列難治性且容易產(chǎn)生抗性的疾病進(jìn)行治療,，來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院研究人員的研究(Nature 528, 490-495,2016)開發(fā)出一個(gè)新版本的Cas9酶或能夠強(qiáng)有力的解決困擾CRISPR/Cas9系統(tǒng)的障礙，使脫靶效應(yīng)降低到無(wú)法檢測(cè)的水平,，讓我們離高度特異性的核酸酶更近了一步,。
釀膿鏈球菌Cas9酶(SpCas9)可以和短鏈向?qū)NA(sgRNAs)一起進(jìn)行基因組編輯，后者通過(guò)與靶標(biāo)互補(bǔ)配對(duì)從而引導(dǎo)核酸酶結(jié)合DNA,。由于sgRNAs不具有特異性，因此可能切割與靶序列相似的DNA序列,，從而造成脫靶效應(yīng),。這項(xiàng)研究中，研究人員認(rèn)為非特異性剪切可能是由于核酸酶與非特異性DNA序列結(jié)合緊密導(dǎo)致,，因此他們合成了一種與非特異性序列結(jié)合力更弱的突變核酸酶(SpCas9-HF1),，在人體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中他們發(fā)現(xiàn)這個(gè)核酸酶可以將超過(guò)85%的靶序列切割,，但是卻檢測(cè)不到非特異性切割。
這種方法或使得基因編輯能夠進(jìn)行更安全的治療,，也為研究人員提供了一種優(yōu)化核酸酶的策略。
(二)免疫療法領(lǐng)域
合乎常理的生物制品(Logical biologicals)
T細(xì)胞在一些臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出了驚人的潛力,，例如：通過(guò)基因工程編輯T細(xì)胞內(nèi)源性受體或者添加外源性嵌合抗原受體(CAR),，使之可以識(shí)別癌細(xì)胞表面的抗原，但由于這些抗原大多數(shù)也會(huì)在正常細(xì)胞中表達(dá),，因此這種療法經(jīng)常帶來(lái)嚴(yán)重副作用,。
今年Wendell Lim實(shí)驗(yàn)室報(bào)道了一種有可能改善CAR治療的方法，這種方法依賴于一種進(jìn)化上的傳統(tǒng)信號(hào)通路,，在這條信號(hào)通路中,，Notch受體與細(xì)胞外信號(hào)一起控制基因轉(zhuǎn)錄，從而控制細(xì)胞行為,。
利用這個(gè)特點(diǎn),，研究人員建立了一種新的調(diào)控機(jī)制：T細(xì)胞先通過(guò)一種合成的Notch受體(SynNotch)識(shí)別癌細(xì)胞的一種抗原，以此激活對(duì)另一種腫瘤抗原特異性的CARs的轉(zhuǎn)錄翻譯(Cell 164, 780-791, 2016; Cell 164, 770-779, 2016),。這種組合可以限制T細(xì)胞殺傷只表達(dá)這兩種抗原的細(xì)胞,。因此這種方法可以提高選擇性,、更好控制以減小治療時(shí)產(chǎn)生的副作用,。在荷瘤小鼠身上,，SynNotch T細(xì)胞特異性地清除了同時(shí)表達(dá)兩種抗原的細(xì)胞,，而對(duì)只表達(dá)一種抗原的細(xì)胞無(wú)影響。
在相同課題組隨后的一篇文章中,，他們表明SynNotch T細(xì)胞可以分化為需要的各種效應(yīng)細(xì)胞或者選擇性產(chǎn)生細(xì)胞毒性分子,、抗體,、細(xì)胞因子及佐劑,，同時(shí)這些反應(yīng)僅僅需要通過(guò)合成的通路就可以控制，與內(nèi)源性的T細(xì)胞信號(hào)通路無(wú)關(guān),。
事實(shí)上，SynNotch T細(xì)胞可以用于對(duì)抗病毒感染、過(guò)度活化或其他功能紊亂的細(xì)胞,，這大大拓寬了它的應(yīng)用領(lǐng)域,，但是還需要優(yōu)化進(jìn)而將之轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用,。
改造自然：兩篇Cell同期報(bào)導(dǎo)人工感應(yīng)分子的新進(jìn)展
(三)傳染病領(lǐng)域
設(shè)計(jì)HIV抗體(Blueprints for HIV antibodies)
全世界有超過(guò)3600萬(wàn)的HIV感染患者,，2015年新發(fā)感染病例超過(guò)200萬(wàn)，因此開發(fā)可以預(yù)防HIV感染的疫苗是全球公共衛(wèi)生的首要目標(biāo),。但是由于HIV病毒可以很快躲過(guò)免疫系統(tǒng)的監(jiān)視,，因此傳統(tǒng)的疫苗對(duì)之無(wú)效。
近年來(lái)，從部分感染患者身上找到可以中和一系列HIV病毒的廣譜性中和抗體(bNAbs)促使研究人員嘗試通過(guò)人工抗原去產(chǎn)生這種抗體,。但是，由于這些bNAbs的前體蛋白并不與HIV結(jié)合,，這個(gè)過(guò)程就變得異常復(fù)雜。
采用一種工程化手段,，Amelia Escolano及其同事發(fā)現(xiàn)通過(guò)不斷修飾針對(duì)HIV包膜蛋白(Env)的抗原,，并逐步免疫小鼠，這些小鼠成功產(chǎn)生了針對(duì)難中和二級(jí)抗體的HIV特異性bNAbs(Cell 166, 1445-1458, 2016),，而反復(fù)注射針對(duì)Env的單一抗原則不會(huì)產(chǎn)生bNAbs,。
盡管一些HIV陽(yáng)性的感染者激發(fā)了HIV bNAbs，但是這項(xiàng)研究是人類首次采用免疫的方法成功產(chǎn)生HIV bNAbs,。盡管這種方法太復(fù)雜以至于很難直接進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化,，但是它為合成HIV人工抗原并通過(guò)特殊方法激發(fā)HIV抗體帶來(lái)了曙光。
(四)癌癥領(lǐng)域
1)致命的逃逸(A deadly escape)
在癌癥轉(zhuǎn)移的過(guò)程中,，癌細(xì)胞必須先突破血管周圍的內(nèi)皮細(xì)胞障礙，從而進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)并到達(dá)新的組織,。
而一項(xiàng)新研究表明：癌細(xì)胞可以通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞死亡而通過(guò)血管壁進(jìn)入血管(Nature 536,215-218,2016),。
來(lái)自馬克斯-普朗克心肺研究所(Max Planck Institute for Heart and Lung Research)的研究人員首次發(fā)現(xiàn)：癌細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)會(huì)通過(guò)癌細(xì)胞表面的淀粉樣前體蛋白激活內(nèi)皮細(xì)胞表面的死亡受體6(DR6)，從而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞死亡。這個(gè)效應(yīng)對(duì)小鼠體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移至關(guān)重要：抑制癌細(xì)胞誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞死亡可以抑制血管中的癌細(xì)胞在肺部形成轉(zhuǎn)移灶。
當(dāng)然,，該研究還需要進(jìn)一步深入以闡明：內(nèi)皮細(xì)胞死亡如何促進(jìn)癌細(xì)胞穿過(guò)血管以及整個(gè)過(guò)程如何促進(jìn)人體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移。
2)突變受體(Going after receptor mutants)
內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變的非小細(xì)胞肺癌病人往往因此受益，但是這些受體往往又會(huì)再次突變導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生抗藥性,。
抗表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)耐藥性突變肺癌的新型異位抑制劑(第四代新藥)EAI045的研發(fā)成功,，是國(guó)際上第一個(gè)可以克服T790M/C797S耐藥突變的抑制劑,，具有廣譜的EGFR抑制效果,。
這個(gè)由美國(guó)科學(xué)家和工業(yè)界合作發(fā)現(xiàn)的變構(gòu)EGFR抑制劑對(duì)一系列EGFR突變型都具有較強(qiáng)的抑制效果(Nature 534, 129-132, 2016)。
通過(guò)對(duì)250萬(wàn)個(gè)化合物的篩選,，研究人員發(fā)現(xiàn)了這個(gè)特別的抑制劑，它可以結(jié)合突變受體的一個(gè)變構(gòu)點(diǎn),，使受體保持一種失活的構(gòu)象,，同時(shí)不影響它結(jié)合ATP的功能，也不會(huì)影響正常EGFR受體的功能,。與西妥昔單抗(cetuximab)聯(lián)合使用時(shí),，這個(gè)抑制劑可以讓耐受目前所有療法的腫瘤縮小,。
(五)再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域
細(xì)胞介導(dǎo)修復(fù)晶狀體(A lens on cell-mediated repair)
使用內(nèi)源性干細(xì)胞(endogenous stem cells)進(jìn)行組織修復(fù)是再生醫(yī)學(xué)的一個(gè)主要目標(biāo)，這可有效避免免疫排斥及外源性干細(xì)胞引入導(dǎo)致的腫瘤形成,。
眼部疾病修復(fù)就是再生醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要領(lǐng)域,，由于此前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了晶狀體內(nèi)皮前體細(xì)胞(LECs)，而促進(jìn)LECs的增生是治療白內(nèi)障的有效方法,。
一項(xiàng)由中美科學(xué)家合作完成的新研究(Nature 531,323-328,2016)找到了一種新的侵入程度低的手術(shù)方法,，未來(lái)有可能用于治療先天性白內(nèi)障的嬰兒，同時(shí)并發(fā)癥發(fā)生概率極低,。研究人員通過(guò)在晶狀體邊緣以遠(yuǎn)小于此前的創(chuàng)口在健康兔子和獼猴眼內(nèi)進(jìn)行了手術(shù),，這在最大程度上保留了LEC，并保持了晶狀體的自然恢復(fù)時(shí)間,。
這種方法如果成功轉(zhuǎn)化到臨床,，將顯著降低術(shù)后并發(fā)癥及再次手術(shù)的概率。
目前通過(guò)在12例兒童白內(nèi)障患者身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn),，他們發(fā)現(xiàn)這項(xiàng)技術(shù)可以和常規(guī)手術(shù)一樣提高視力,，但是并發(fā)癥發(fā)生率由常規(guī)的92%降低到了17%。
不過(guò)由于年齡相關(guān)的白內(nèi)障患者體內(nèi)LECs數(shù)量降低,，這個(gè)方法是否對(duì)老年白內(nèi)障也有效還需要進(jìn)一步驗(yàn)證,。
(六)自身免疫疾病領(lǐng)域
邁向抗原特異性治療(Toward antigen-specific therapy)
盡管被批準(zhǔn)的自身免疫疾病治療藥物非常少，但兩項(xiàng)最新研究提供了一種概念性的自身免疫病治療新方法：通過(guò)特殊手段特異性清除攻擊病人自身組織的淋巴細(xì)胞而不影響免疫系統(tǒng)的其它部分,。
慢性天皰瘡是一種由于抗體結(jié)合皮膚蛋白橋粒芯蛋白3(Dsg3)導(dǎo)致的罕見起皰疾病,，受到腫瘤免疫治療的啟發(fā),，來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員(Science 353,179-184,2016)設(shè)計(jì)了一種工程化T淋巴細(xì)胞(將嵌合抗原受體更換為了Dsg3)，可特異性攻擊產(chǎn)生自身抗體的B淋巴細(xì)胞,，從而抑制了自身抗體的產(chǎn)生,。
而來(lái)自加拿大的卡爾加里大學(xué)(University of Calgary)研究人員(Nature 530,434-440,2016)采用了另一種方法，他們通過(guò)增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能來(lái)治療疾病,，而非殺死B細(xì)胞,。
他們通過(guò)在納米顆粒上修飾抗原肽-主要組織相容性復(fù)合物(MHC)，可以促使T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)檎{(diào)節(jié)性T細(xì)胞,，系統(tǒng)注射這樣的納米顆粒后，1型糖尿病小鼠體內(nèi)產(chǎn)生了大量的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,，從而維持了血糖的正常水平,。
據(jù)悉，一旦臨床試驗(yàn)成功,，這種Navacims納米候選藥物或有望幫助治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,、多發(fā)性硬化癥等一系列疾病。
(七)神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域
解析突觸的剪切(Parsing synaptic pruning)
經(jīng)典的補(bǔ)體級(jí)聯(lián)放大信號(hào)通路已經(jīng)被證明會(huì)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)回路的發(fā)育和重塑,，但是否補(bǔ)體系統(tǒng)也會(huì)促進(jìn)神經(jīng)疾病發(fā)生還不清楚,。而今年發(fā)表的3項(xiàng)研究則揭示了補(bǔ)體介導(dǎo)的突出清除對(duì)神經(jīng)精神病學(xué)疾病及神經(jīng)退行性疾病的影響。
Broad研究所的Stanley精神中心,、哈佛醫(yī)學(xué)院和波士頓兒童醫(yī)院的研究人員根據(jù)近6萬(wàn)5千人的遺傳分析,，揭示了如果一個(gè)人繼承的“突觸修剪”相關(guān)的基因(消除神經(jīng)元之間的連接)，他們的精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加,。研究人員發(fā)現(xiàn)：補(bǔ)體4基因(C4)突變導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)變化與精神分裂癥相關(guān)(Nature 530,177-183,2016),，其中精神分裂癥患者腦部C4A的含量升高，C4存在于神經(jīng)元中的突觸部位,，而清除C4則會(huì)降低突出剪切的比例,。這表明引起C4表達(dá)上調(diào)的基因突變也許導(dǎo)致了過(guò)量的突觸剪切，從而導(dǎo)致了精神分裂癥,。
第二項(xiàng)研究是由Stanley Center的研究人員發(fā)現(xiàn)：補(bǔ)體信號(hào)和吞噬性小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與阿爾茲海默癥早期的突觸缺失相關(guān)(Science 352,712-716,2016),，他們發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體C1q的上調(diào)會(huì)激活吞噬性小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，最終導(dǎo)致突觸被清除,。
第三項(xiàng)來(lái)自加尼福利亞大學(xué)舊金山分校的研究(Cell 165, 921–935, 2016)表明在神經(jīng)退行性疾病額顳葉癡呆小鼠模型中,，C1qa會(huì)促進(jìn)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞依賴的突觸清除。
這些研究共同表明了補(bǔ)體介導(dǎo)的突觸清除在一系列神經(jīng)退行性疾病及精神紊亂中發(fā)揮重要作用,。
原始出處：
Hannah Stower, Tanya Bondar,Alison Farrell,Michael Basson,Randy Levinson,Christine Borowski,Javier Carmona& Brett Benedetti.Notable advances2016.NATURE MEDICINE.06 December 2016
