作者：首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院神經(jīng)外科·北京市神經(jīng)外科研究所(張偉,、王政,、王引言、張傳寶,、陳寶師,、江濤);哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科(蔡金全)
隨著人類醫(yī)學(xué)科學(xué)的快速發(fā)展，分子靶向治療已經(jīng)成為目前治療惡性腫瘤的重要手段,。近年來出現(xiàn)許多靶向EGFR的小分子藥物,，其中以尼妥珠單抗、帕尼單抗,、西妥昔單抗,、mAb806為代表的單抗類藥物部分已經(jīng)成功應(yīng)用于臨床腫瘤的試驗(yàn)性治療。
尼妥珠單抗(作用表位位于domainⅢ),、帕尼單抗(作用表位位于domainⅢ的W386,、E388、R390,、T391)和西妥昔單抗(作用表位位于domainⅢ的I467,、S468、Q408,、H409)主要抑制EGFR基因擴(kuò)增后繼發(fā)的EGFR蛋白過表達(dá),，而mAb806(抗原表位位于domainⅢ的C287-C302段)主要抑制EGFRvⅢ激活性突變，對(duì)EGFR蛋白過表達(dá)也有部分抑制作用?，F(xiàn)對(duì)靶向EGFR的小分子藥物在腦膠質(zhì)瘤治療中的進(jìn)展作一綜述,。
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尼妥珠單抗是完全人源性靶向EGFR的單克隆抗體，可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR胞外配體結(jié)合域,，阻斷細(xì)胞內(nèi)支配增殖的下游信號(hào)通路,，同時(shí)還具有抑制腫瘤血管增生的作用。目前,，德國(guó),、加拿大、日本、古巴,、中國(guó)等20多個(gè)國(guó)家進(jìn)行多項(xiàng)臨床研究,，探討尼妥珠單抗用于惡性腦膠質(zhì)瘤、肺癌,、鼻咽癌等腫瘤的試驗(yàn)性治療,。尼妥珠單抗于2008年在中國(guó)上市，這是我國(guó)第1個(gè)針對(duì)EGFR靶點(diǎn)的人源化單克隆抗體,。
國(guó)內(nèi)關(guān)于尼妥珠單抗治療腦膠質(zhì)瘤的臨床研究從2009年開始,，截止2013年共有5項(xiàng)臨床試驗(yàn)，分別由汪洋等,、楊群英等,、高偉等、王洪林等以及本團(tuán)隊(duì)李文斌等等完成,。上述臨床試驗(yàn)均選擇高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤病人,，累計(jì)87例病人入組，所有病人接受放療和(或)化療及尼妥珠單抗治療,。綜合分析5項(xiàng)研究結(jié)果顯示,，按照國(guó)際實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)：完全緩解(completeresponse，CR)9例,，部分緩解(partialresponse,，PR)26例，疾病穩(wěn)定(stabledisease,，SD)27例,，疾病控制率(CR+PR+SD)達(dá)71.3%(62/87)，客觀有效率(objectiveresponserate,，ORR即CR+PR)達(dá)40.2%(35/87),。
Yang等對(duì)采用聯(lián)合放化療加輔助化療的高級(jí)別膠質(zhì)瘤病人的療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，綜合國(guó)際4項(xiàng)臨床研究的數(shù)據(jù),，得出總體ORR為18.9%(23/122),。因此，與傳統(tǒng)治療相比,，高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤聯(lián)合尼妥珠單抗治療的ORR提高了21.3%,。2012年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)發(fā)布一項(xiàng)關(guān)于尼妥珠單抗治療新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的Ⅲ期臨床試驗(yàn)報(bào)告，結(jié)果顯示：標(biāo)準(zhǔn)放化療聯(lián)合尼妥珠單抗治療組病人的中位生存期為22.3個(gè)月,，而單純放化療組病人的中位生存期僅為19.6個(gè)月;尤其是針對(duì)伴有EGFR擴(kuò)增且無MGMT啟動(dòng)子甲基化的病人,，聯(lián)合尼妥珠單抗治療組病人的中位生存期(23.8個(gè)月)較標(biāo)準(zhǔn)放化療組(13.8個(gè)月)顯著延長(zhǎng)。Hong等報(bào)道的Ⅰ和Ⅱ期臨床研究也驗(yàn)證尼妥珠單抗對(duì)惡性膠質(zhì)瘤的治療效果,。此外,，古巴學(xué)者證實(shí)尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的臨床療效明顯優(yōu)于單純放療,。
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帕尼單抗是一種完全人源性靶向EGFR的IgG2單克隆抗體,，與EGFR具有高親和性,，能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制EGF和TGF-α與EGFR的結(jié)合，并且可以使EGFR進(jìn)一步降解,，抑制下游信號(hào)通路,。前期臨床研究表明：本品能顯著抑制多種人類腫瘤在異種移植后的生長(zhǎng)，甚至徹底根除已形成的腫瘤,，與傳統(tǒng)放化療治療具有協(xié)同作用,。
美國(guó)杜克大學(xué)在2009年曾將帕尼單抗用于惡性膠質(zhì)瘤的臨床試驗(yàn)研究，即帕尼單抗聯(lián)合伊立替康治療惡性腦膠質(zhì)瘤的二期臨床試驗(yàn)研究(NCT01017653),。但由于試驗(yàn)性治療未達(dá)到基準(zhǔn)療效,，已于2013年11月被迫終止。究其原因：可能在于此項(xiàng)研究沒有針對(duì)帕尼單抗競(jìng)爭(zhēng)性抑制EGF和TGF-α的作用特性進(jìn)行分組,，而僅僅進(jìn)行隨機(jī)分組,。再者，伊立替康并非腦膠質(zhì)瘤標(biāo)準(zhǔn)治療推薦的化療藥物,，這也可能是試驗(yàn)失敗的原因之一,。因此，試驗(yàn)時(shí)優(yōu)化分組,，并聯(lián)合應(yīng)用帕尼單抗和替莫唑胺,，可進(jìn)一步挖掘帕尼單抗?jié)撛诘呐R床價(jià)值。
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西妥昔單抗是一種新型的人或鼠單克隆嵌合抗EGFR抗體,，可特異性地與EGFR結(jié)合,，有效阻斷配體導(dǎo)致的酪氨酸位點(diǎn)磷酸化，并抑制下游通路激活,。2012年Lv等報(bào)道西妥昔單抗治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn),，旨在探究EGFR表達(dá)對(duì)西妥昔單抗療效的影響。結(jié)果顯示：是否伴有EGFR基因擴(kuò)增,，對(duì)病人的無進(jìn)展生存期和總生存期的影響均無顯著差別;伴有EGFR基因擴(kuò)增且無EGFRvⅢ表達(dá)的病人,，其無進(jìn)展生存期顯著長(zhǎng)于其他病人(P=0.006)，而總生存期無顯著差異,。
上述研究表明：目前西妥昔單抗治療惡性腦膠質(zhì)瘤的效果不甚理想,。然而，Lv等的臨床試驗(yàn)提示：對(duì)于不伴有EGFRvⅢ表達(dá)的高級(jí)別膠質(zhì)瘤病人,，西妥昔單抗仍有一定的臨床效果,。因此，西妥昔單抗對(duì)于腦膠質(zhì)瘤的治療效果仍值得進(jìn)一步臨床研究證實(shí),。
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mAb806也是EGFR單克隆抗體,，能夠靶向結(jié)合EGFRvⅢ突變蛋白,，從而抑制由其引發(fā)的下游信號(hào)通路。Johns等利用EGFRvⅢ突變型U87膠質(zhì)瘤細(xì)胞系移植于裸鼠并成功成瘤,，隨后予mAb806和放射治療,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)mAb806能夠顯著增強(qiáng)腫瘤對(duì)放療的敏感性。Scott等為檢驗(yàn)mAb806對(duì)腫瘤的靶向性和安全性,，對(duì)8例惡性腫瘤病人進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn),，其中包括1例間變型星形細(xì)胞瘤、1例結(jié)腸癌,、2例非小細(xì)胞肺癌,、3例鱗狀細(xì)胞癌、1例間皮瘤,，結(jié)果提示8例病人均為806抗原陽(yáng)性,，且未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。
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目前用于腫瘤試驗(yàn)性治療的抗體類藥物還有單抗結(jié)合毒素,、單抗結(jié)合同位素等,。Emrich等進(jìn)行125I-mAb425治療高級(jí)別膠質(zhì)瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，共收集180例高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤病人,，對(duì)每例病人進(jìn)行靜脈或動(dòng)脈輸注125I-mAb425,，持續(xù)3周，平均放射劑量140mCi(5.2GBq),。結(jié)果顯示,，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用125I-mAb425治療能夠延長(zhǎng)病人生存期。
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近年來,，隨著腫瘤分子機(jī)制研究的不斷深入,，分子靶向治療已逐漸成為治療腦膠質(zhì)瘤的重要選擇手段。單抗類藥物可競(jìng)爭(zhēng)性與靶點(diǎn)受體(如EGFR)結(jié)合,，阻斷下游信號(hào)通路,，或通過抗體攜帶的殺傷性因子(如毒素、放射性同位素等)直接殺傷腫瘤細(xì)胞,。目前,，部分靶向EGFR的單克隆抗體類藥物已成功應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤的臨床治療，如尼妥珠單抗用于治療惡性腦膠質(zhì)瘤等,。相信在不久的將來,，隨著更多臨床試驗(yàn)的深入開展，分子靶向藥物有望成為腦膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一,，也必將為更多病人帶來益處,。
