隨著越來(lái)越多的專業(yè)實(shí)驗(yàn)室可信數(shù)據(jù)的出現(xiàn),，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)正在指導(dǎo)藥物的開發(fā)，不斷接近臨床試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)正在迅速成為規(guī)則,，而不是例外,。
生物標(biāo)志物(biomarker)可用來(lái)理解的作用機(jī)制(mechanisms of action,，MOA)、評(píng)價(jià)藥物的藥理作用(藥效學(xué)/藥代動(dòng)力學(xué)),、解釋治療反應(yīng)的差異,，甚至在許多情況下用以篩選或區(qū)分患者。
事實(shí)上,，最近的一項(xiàng)研究表明：僅僅使用生物標(biāo)志物篩選患者,，使得2006年到2015年臨床開發(fā)的成功率大大提高，其中藥物被批準(zhǔn)進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)的可能性增加了3倍;從III期臨床試驗(yàn)到被批準(zhǔn)的可能性增加了20%,。
因此,，越來(lái)越多的制藥公司轉(zhuǎn)向生物標(biāo)志物的研發(fā)，利用生物標(biāo)志物相關(guān)數(shù)據(jù)告知?jiǎng)┝窟x擇,、患者分層,、調(diào)整臨床試驗(yàn)是全行業(yè)的共同目標(biāo)。
然而,，除非這些數(shù)據(jù)能夠迅速準(zhǔn)確地協(xié)調(diào)一致,，否則它對(duì)促進(jìn)藥物開發(fā)或批準(zhǔn)沒有任何作用。
1,、臨床試驗(yàn)已經(jīng)發(fā)生變化,，尤其是腫瘤學(xué)試驗(yàn)
這種協(xié)調(diào)可以是一個(gè)挑戰(zhàn)，部分原因是由于數(shù)據(jù)量的龐大,、基礎(chǔ)以及多樣性,。從歷史上看，血液學(xué),，臨床化學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)一直是以臨床試驗(yàn)為核心,。然后，隨著抗體療法和免疫治療的出現(xiàn),，逐漸形成以抗藥性抗體,、免疫監(jiān)測(cè)點(diǎn)及其他細(xì)胞檢測(cè)為開心的開發(fā)思路。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)一步將生物標(biāo)志物評(píng)估納入疾病診斷和治療決策,。而這種豐富的信息無(wú)疑會(huì)推動(dòng)衛(wèi)生保健事業(yè)的重要發(fā)展,，同時(shí)也在挑戰(zhàn)傳統(tǒng)腫瘤學(xué)研究的方法。主要包括以下4個(gè)方面：
樣本檢測(cè)(Assays )本身是多種多樣的
隨著下一代測(cè)序(NGS),、液體活檢和細(xì)胞檢測(cè)等技術(shù)進(jìn)步,，一些多色流式細(xì)胞儀導(dǎo)致了從NGS、微陣列到免疫和細(xì)胞分析等多領(lǐng)域的繁榮,。此外,，一些特定樣本常被用來(lái)評(píng)估腫瘤的異質(zhì)性，如循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells)、免疫組庫(kù)(immune repertoire),、靶向免疫細(xì)胞群(targeted immune cell populations),。
樣本檢測(cè)流程是多種多樣的
為了確保實(shí)驗(yàn)室結(jié)果對(duì)下游分析是可用的，每個(gè)檢測(cè)類型具有獨(dú)特的工作流程和質(zhì)量控制參數(shù),。
涉及一系列實(shí)驗(yàn)室類型
傳統(tǒng)的樣本檢測(cè),，如血液學(xué)和臨床化學(xué)，可以在中央實(shí)驗(yàn)室(central labs)運(yùn)行,。然而,，生物標(biāo)志物檢測(cè)的多樣性需要特定的方法、特定人員和特定的專業(yè)知識(shí),。
因此,，管理此類樣本檢測(cè)的專業(yè)化實(shí)驗(yàn)室開始出現(xiàn)，他們常常開發(fā)專有技術(shù),、方法或平臺(tái)(panels),。從每一個(gè)主機(jī)中管理數(shù)據(jù)流只有專業(yè)的供應(yīng)商才能嘗試。
癌癥生物學(xué)特別復(fù)雜
由于疾病的發(fā)病機(jī)制和腫瘤異質(zhì)性,、藥物的反應(yīng)和耐藥性以及腫瘤遺傳學(xué)和免疫系統(tǒng)的影響都有特定的,、需要不斷探索和理解生物學(xué)機(jī)理。因此,，癌癥研究人員需要執(zhí)行多個(gè)實(shí)驗(yàn)，才能有效地解決這種復(fù)雜疾病中的不同分型,。
即使是成功地協(xié)調(diào)這些獨(dú)立的數(shù)據(jù)陣列,，也不能排除數(shù)據(jù)管理中面臨的挑戰(zhàn)以及失敗的風(fēng)險(xiǎn)。
2,、數(shù)據(jù)協(xié)調(diào)至關(guān)重要
數(shù)據(jù)協(xié)調(diào)至關(guān)重要的原因有兩個(gè)：快速?zèng)Q策和滿足監(jiān)管要求,。在臨床腫瘤學(xué)藥物開發(fā)中，生物標(biāo)志物經(jīng)常被用來(lái)支持/否定每個(gè)階段的試驗(yàn),。倘若沒有將臨床操作與生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)緊密結(jié)合,，相關(guān)臨床決策將會(huì)被推遲，從而影響試驗(yàn)進(jìn)度,，使成本上升,，批準(zhǔn)被延遲;這對(duì)目標(biāo)患者(指可能從新療法獲益的人群)的身心健康和資金提供者而言皆是不利的。
值得一提的是,，新的FDA法規(guī)進(jìn)一步擴(kuò)大了危險(xiǎn),。根據(jù)FDA的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)目錄(FDA Data Standards Catalog )，如今向FDA遞交的申請(qǐng)文件需要含有按照FDA規(guī)定格式(如CDISC,、SDTM,、ADaM)的數(shù)據(jù)集。
在某些情況下,，即使生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)符合CDISC標(biāo)準(zhǔn)要求,，但他們經(jīng)常需要?jiǎng)?chuàng)建符合CDISC的自定義域,，以能夠鑒定出其中的細(xì)微差別;此外，分類數(shù)據(jù)無(wú)可避免會(huì)導(dǎo)致提交和批準(zhǔn)的延誤,。
3,、傳統(tǒng)協(xié)調(diào)方法無(wú)法滿足當(dāng)下數(shù)據(jù)需求
沒有生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)的臨床試驗(yàn)只能算是傳統(tǒng)的工作流程，一般由發(fā)起者或者合同研究組織(CRO)進(jìn)行試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,。然而,，發(fā)起者可能快速地將生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)匹配特殊需求，而是通過獨(dú)立的工作流程,，將責(zé)任落到轉(zhuǎn)化研究和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)小組及臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)中,。
此外，遠(yuǎn)程生成的數(shù)據(jù)通常在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)管理之外,。每個(gè)專業(yè)實(shí)驗(yàn)室供應(yīng)商將其生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)傳遞給發(fā)起者,。每個(gè)單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)室往往采用自己的格式，否則需要特殊安排和增加費(fèi)用,，以符合發(fā)起者規(guī)定的格式,。因此，每個(gè)生物標(biāo)記數(shù)據(jù)類型需要單獨(dú)的工作流,。這些工作流程可能需要幾周甚至幾個(gè)月的時(shí)間來(lái)整合;更糟的是,，他們可能永遠(yuǎn)不會(huì)被整合。
委婉地說(shuō),，這種情況是不可能產(chǎn)生理想的分析和報(bào)告,。因此，傳統(tǒng)協(xié)調(diào)方法無(wú)法滿足當(dāng)下數(shù)據(jù)需求,，我們迫切需要迅速,、準(zhǔn)確地協(xié)調(diào)不同的數(shù)據(jù)集。
4,、關(guān)鍵是深度,、多樣化且專業(yè)化的技術(shù)知識(shí)
有些人可能會(huì)覺得僅使用超級(jí)計(jì)算機(jī)或技術(shù)就可以提供一個(gè)透明的解決方案來(lái)應(yīng)對(duì)協(xié)調(diào)的挑戰(zhàn)。
事實(shí)上并非如此,，核心問題不是計(jì)算能力,，而是專業(yè)知識(shí)。從需要整合,、協(xié)調(diào)及報(bào)告的多種專業(yè)化實(shí)驗(yàn)室到數(shù)據(jù)格式,，這需要進(jìn)行多樣化的生物檢測(cè)。
其次,，所有這一切必須發(fā)生在臨床試驗(yàn)的背景下,，所有的可操作板塊必須按照嚴(yán)格的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行審查、分析和決策。
當(dāng)然,，技術(shù)是有用的,。但它需要擁有現(xiàn)代生物標(biāo)志物檢測(cè)的廣度和深度的專家團(tuán)隊(duì);能夠?qū)鹘y(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)和流程應(yīng)用于專業(yè)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)管理的專業(yè)人士;可以設(shè)計(jì)、驗(yàn)證和解決生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)管理問題的創(chuàng)新數(shù)據(jù)科學(xué)家,。
只有在上述基礎(chǔ)上建立專業(yè)知識(shí),、操作規(guī)范使用流程以及安全的IT基礎(chǔ)設(shè)施，才能保住臨床試驗(yàn)的開發(fā),。最最重要的,，還必須有一個(gè)有效的技術(shù)平臺(tái)，提供生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)的集中式訪問,、安全數(shù)據(jù)傳輸,、數(shù)據(jù)集成和協(xié)作以及交互式報(bào)告。現(xiàn)實(shí)中這種整合和可視化生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)的能力,，需要通過用戶友好,、基于Web的工具將允許發(fā)起者從所有的數(shù)據(jù)源中收獲重要知識(shí)，從而,，更好地知曉臨床試驗(yàn)評(píng)估效果,。
5、有效的數(shù)據(jù)管理對(duì)于滿足主要療效指標(biāo)至關(guān)重要
無(wú)效管理會(huì)導(dǎo)致失敗,。在現(xiàn)代臨床試驗(yàn)中,，實(shí)時(shí)生成、跟蹤和協(xié)調(diào)生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)并及時(shí)決策是關(guān)鍵,。主要目標(biāo)包括：劑量發(fā)現(xiàn),、病人分層以及通過生物標(biāo)志物指導(dǎo)匹配試驗(yàn)，這種解決方案最終將產(chǎn)生更多有針對(duì)性的試驗(yàn)結(jié)果,、縮短試驗(yàn)時(shí)間、提高研發(fā)效率和降低成本,。
這些結(jié)果太重要了,，不能冒險(xiǎn)。
原始出處：
Scott Marshall, Jared Kohler.The Challenges of Harmonizing Biomarker Data.GEN Exclusives.February 20, 2017
