過度鎮(zhèn)靜/嗜睡是抗精神病藥的常見副作用之一，多出現(xiàn)于抗精神病藥治療早期。本文通過回顧相關(guān)文獻(xiàn)資料,，對(duì)這一臨床常見現(xiàn)象進(jìn)行了探討,。
概述
臨床研究中，抗精神病藥引發(fā)嗜睡的比例在10%左右;然而在日常實(shí)踐中,，實(shí)際比例可能遠(yuǎn)高于這一數(shù)字,，甚至達(dá)到40%，尤其是既往未用藥的患者,。
一般而言,，高劑量、低效價(jià)的抗精神病藥鎮(zhèn)靜效應(yīng)強(qiáng)于低劑量,、高效價(jià)的藥物,。例如：
▲ 第一代抗精神病藥：氯丙嗪、美索達(dá)嗪顯著高于氟哌啶醇,、氟奮乃靜,。
▲ 第二代抗精神病藥：喹硫平、氯氮平顯著高于利培酮,。
然而也有例外：奧氮平的鎮(zhèn)靜作用顯著強(qiáng)于齊拉西酮,，原因在于奧氮平與中樞神經(jīng)系統(tǒng)組胺H1受體的親和力較高，下文將加以探討,?？傮w而言，第一代抗精神病藥引發(fā)過度鎮(zhèn)靜及嗜睡的風(fēng)險(xiǎn)高于第二代藥物,。
就目前常用的抗精神病藥而言,，2016年的一項(xiàng)研究回顧了近50年間的相關(guān)隨機(jī)雙盲安慰劑/活性對(duì)照試驗(yàn)，計(jì)算出安慰劑或活性對(duì)照下抗精神病藥導(dǎo)致嗜睡的絕對(duì)危險(xiǎn)度增加率(ARI)及需治數(shù)(NNH),，最終基于嗜睡效應(yīng)將抗精神病藥的嗜睡效應(yīng)分為以下等級(jí)：
▲ 高度嗜睡：氯氮平,。
▲ 中度嗜睡：奧氮平、奮乃靜,、喹硫平,、利培酮、齊拉西酮,。
▲ 輕度嗜睡：阿立哌唑,、阿塞那平、氟哌啶醇,、魯拉西酮,、帕利哌酮、卡利拉嗪,。
抗精神病藥引發(fā)鎮(zhèn)靜的機(jī)制
腦內(nèi)多巴胺(DA),、乙酰膽堿(Ach),、組胺(HA)、去甲腎上腺素(NE)均為大腦皮質(zhì)激活系統(tǒng)的重要神經(jīng)遞質(zhì),，與丘腦,、下丘腦、基底前腦,、皮質(zhì)相聯(lián)系,。其中一種或多種受體功能異常，均可導(dǎo)致鎮(zhèn)靜作用及認(rèn)知損害,。目前認(rèn)為,，抗精神病藥鎮(zhèn)靜效應(yīng)的主要機(jī)制為阻斷膽堿能M1受體、組胺H1受體,、α1受體：
膽堿能M1受體
乙酰膽堿可興奮中樞,，表現(xiàn)為增加覺醒及改善認(rèn)知。中腦大腦腳蓋被外側(cè)部和橋腦的大腦腳蓋部有膽堿能神經(jīng)元,，經(jīng)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)背側(cè)通路到丘腦和下丘腦,，再投射至皮質(zhì)，可引發(fā)REM睡眠,?；浊澳X也有膽堿能神經(jīng)元，投射至大腦皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng),，引起覺醒。
阻斷M1受體的抗精神病藥可引發(fā)鎮(zhèn)靜,、增加非快速眼動(dòng)(NREM)睡眠及損害認(rèn)知,，尤其是老年人或腦器質(zhì)性精神障礙者尤為易感。此外,，藥物與M1受體的親和力也決定著藥物的減量速度：親和力較高者減量往往宜緩,。
抗精神病藥阻斷M1受體的效價(jià)依次為氯氮平(特高)>奧氮平(高度)>喹硫平(中度)>阿立哌唑、帕利哌酮,、利培酮,、齊拉西酮、氟哌啶醇,、舒必利(無),。此外，苯海索,、三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs),、帕羅西汀等精神藥物阻斷M1受體的效應(yīng)也相對(duì)較強(qiáng)。
組胺H1受體
結(jié)節(jié)乳頭核組胺神經(jīng)元以彌散方式投射至大腦皮質(zhì),、海馬和腦干,，激活H1受體,，維持平靜性覺醒及正常的工作、學(xué)習(xí)及創(chuàng)作過程,。阻斷H1受體的抗精神病藥可降低覺醒程度,，增加慢波睡眠，導(dǎo)致過度鎮(zhèn)靜和嗜睡,。
抗精神病藥鎮(zhèn)靜效應(yīng)在很大程度上與阻斷中樞H1受體的能力有關(guān),。第一代抗精神病藥中，氟哌啶醇與H1受體的親和力最低;第二代抗精神病藥中,，喹硫平和利培酮的親和力最低,，但喹硫平的劑量較大，通過血腦屏障,、與中樞H1受體結(jié)合的藥物總量較多,，最終效應(yīng)為較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用。現(xiàn)有證據(jù)顯示,，除魯拉西酮外,，所有的非典型抗精神病藥均有一定程度的抗組胺作用。
抗抑郁藥中,，與H1受體親和力較高的藥物包括米氮平,、多塞平、阿米替林等,，這些藥物的鎮(zhèn)靜效應(yīng)同樣較強(qiáng),。
腎上腺素能α1受體
NE可激活網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)的α1受體，引起喚醒和焦慮,，而阻斷α1受體在帶來抗焦慮效應(yīng)的同時(shí),，也可導(dǎo)致過度鎮(zhèn)靜及嗜睡。阻斷外周α1受體則可引發(fā)體位性低血壓,。
抗精神病藥阻斷α1受體的效價(jià)依次為氯氮平=喹硫平=利培酮=氟哌啶醇(高度)>奧氮平=齊拉西酮(中度)>阿立哌唑(低度)>舒必利(無),。
對(duì)三種受體都有顯著抑制作用的藥物，產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜作用最強(qiáng),，尤其是“平”類藥物,。相比之下，“酮”類藥物及多巴胺受體部分激動(dòng)劑(阿立哌唑,、依匹哌唑,、卡利拉嗪)與上述受體的親和力較弱，鎮(zhèn)靜作用也較弱,。
鎮(zhèn)靜效應(yīng)的兩面性
針對(duì)抗精神病藥鎮(zhèn)靜效應(yīng)的利弊,，長期以來一直存在爭議。目前看來,，在某些情況下,，尤其是急性期/短期治療中,，鎮(zhèn)靜是一種正面的治療效應(yīng);當(dāng)患者存在顯著攻擊性、激越或睡眠欠佳時(shí),，鎮(zhèn)靜效應(yīng)有助于降低喚起水平及軀體消耗,，避免傷人傷己事件的發(fā)生，也有助于后續(xù)治療的開展,。此外,，激越癥狀與精神病性癥狀相互促進(jìn)，而通過鎮(zhèn)靜效應(yīng)改善激越癥狀有助于精神病性癥狀的改善,。
然而,，在長期治療中，抗精神病藥的鎮(zhèn)靜效應(yīng)可顯著擾亂晝夜節(jié)律,，阻礙患者的功能恢復(fù),，并與認(rèn)知損害相關(guān)，需加以避免,。
預(yù)防與處理
為預(yù)防鎮(zhèn)靜作用的產(chǎn)生,，服藥應(yīng)從小劑量開始，緩慢加量,。若鎮(zhèn)靜/嗜睡已對(duì)患者構(gòu)成困擾,，則應(yīng)加以處理：
▲ 個(gè)別情況下，抗精神病藥可引發(fā)甲狀腺功能減低,，進(jìn)而造成嗜睡,，須加以排除。
▲ 減停其他具有鎮(zhèn)靜效應(yīng)的藥物,，包括抗抑郁藥(如三環(huán)類藥物,、米氮平等)、心境穩(wěn)定劑(如丙戊酸鹽)及苯二氮?類藥物等,。
▲ 謹(jǐn)慎及緩慢降低現(xiàn)有抗精神病藥的劑量,，或換用其他抗精神病藥,，但須警惕病情波動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn),。
▲ 若難以對(duì)藥物組合及劑量進(jìn)行調(diào)整，則可考慮在睡前服藥,，或?qū)⒋蟛糠謩┝堪才旁谒胺谩?/p>
▲ 聯(lián)用咖啡因或安非他酮有助于提高患者的覺醒水平,。事實(shí)上，確實(shí)有很多患者試圖通過喝咖啡改善鎮(zhèn)靜,，收到了較好的效果,。
▲ 針對(duì)持續(xù)鎮(zhèn)靜的患者，既往有指南推薦使用神經(jīng)興奮劑,，但此舉存在很大的爭議,。相比之下,，莫達(dá)非尼似乎可以考慮，但也有惡化精神病的報(bào)道,，故須慎用,。
此外，應(yīng)對(duì)患者開展健康教育,，告誡患者盡可能保持良好的睡眠習(xí)慣,，勿駕車、操縱機(jī)器或從事高空作業(yè),，以降低潛在風(fēng)險(xiǎn),。
