過度鎮(zhèn)靜/嗜睡是抗精神病藥的常見副作用之一,，多出現于抗精神病藥治療早期,。本文通過回顧相關文獻資料,，對這一臨床常見現象進行了探討,。
概述
臨床研究中，抗精神病藥引發(fā)嗜睡的比例在10%左右;然而在日常實踐中,，實際比例可能遠高于這一數字,，甚至達到40%，尤其是既往未用藥的患者,。
一般而言,，高劑量、低效價的抗精神病藥鎮(zhèn)靜效應強于低劑量,、高效價的藥物,。例如：
▲ 第一代抗精神病藥：氯丙嗪、美索達嗪顯著高于氟哌啶醇,、氟奮乃靜,。
▲ 第二代抗精神病藥：喹硫平、氯氮平顯著高于利培酮,。
然而也有例外：奧氮平的鎮(zhèn)靜作用顯著強于齊拉西酮,，原因在于奧氮平與中樞神經系統(tǒng)組胺H1受體的親和力較高，下文將加以探討,?？傮w而言,，第一代抗精神病藥引發(fā)過度鎮(zhèn)靜及嗜睡的風險高于第二代藥物。
就目前常用的抗精神病藥而言,，2016年的一項研究回顧了近50年間的相關隨機雙盲安慰劑/活性對照試驗,，計算出安慰劑或活性對照下抗精神病藥導致嗜睡的絕對危險度增加率(ARI)及需治數(NNH)，最終基于嗜睡效應將抗精神病藥的嗜睡效應分為以下等級：
▲ 高度嗜睡：氯氮平,。
▲ 中度嗜睡：奧氮平,、奮乃靜、喹硫平,、利培酮,、齊拉西酮。
▲ 輕度嗜睡：阿立哌唑,、阿塞那平,、氟哌啶醇、魯拉西酮,、帕利哌酮,、卡利拉嗪。
抗精神病藥引發(fā)鎮(zhèn)靜的機制
腦內多巴胺(DA),、乙酰膽堿(Ach),、組胺(HA)、去甲腎上腺素(NE)均為大腦皮質激活系統(tǒng)的重要神經遞質,，與丘腦,、下丘腦、基底前腦,、皮質相聯系,。其中一種或多種受體功能異常，均可導致鎮(zhèn)靜作用及認知損害,。目前認為,，抗精神病藥鎮(zhèn)靜效應的主要機制為阻斷膽堿能M1受體、組胺H1受體,、α1受體：
膽堿能M1受體
乙酰膽堿可興奮中樞,，表現為增加覺醒及改善認知。中腦大腦腳蓋被外側部和橋腦的大腦腳蓋部有膽堿能神經元,，經網狀結構背側通路到丘腦和下丘腦,，再投射至皮質，可引發(fā)REM睡眠,?；浊澳X也有膽堿能神經元，投射至大腦皮質和邊緣系統(tǒng),，引起覺醒,。
阻斷M1受體的抗精神病藥可引發(fā)鎮(zhèn)靜,、增加非快速眼動(NREM)睡眠及損害認知，尤其是老年人或腦器質性精神障礙者尤為易感,。此外,，藥物與M1受體的親和力也決定著藥物的減量速度：親和力較高者減量往往宜緩。
抗精神病藥阻斷M1受體的效價依次為氯氮平(特高)>奧氮平(高度)>喹硫平(中度)>阿立哌唑,、帕利哌酮,、利培酮、齊拉西酮,、氟哌啶醇,、舒必利(無)。此外,，苯海索,、三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)、帕羅西汀等精神藥物阻斷M1受體的效應也相對較強,。
組胺H1受體
結節(jié)乳頭核組胺神經元以彌散方式投射至大腦皮質,、海馬和腦干，激活H1受體,，維持平靜性覺醒及正常的工作,、學習及創(chuàng)作過程。阻斷H1受體的抗精神病藥可降低覺醒程度,，增加慢波睡眠,，導致過度鎮(zhèn)靜和嗜睡。
抗精神病藥鎮(zhèn)靜效應在很大程度上與阻斷中樞H1受體的能力有關,。第一代抗精神病藥中,，氟哌啶醇與H1受體的親和力最低;第二代抗精神病藥中,，喹硫平和利培酮的親和力最低,，但喹硫平的劑量較大，通過血腦屏障,、與中樞H1受體結合的藥物總量較多,，最終效應為較強的鎮(zhèn)靜作用。現有證據顯示,，除魯拉西酮外,，所有的非典型抗精神病藥均有一定程度的抗組胺作用。
抗抑郁藥中,，與H1受體親和力較高的藥物包括米氮平,、多塞平、阿米替林等,，這些藥物的鎮(zhèn)靜效應同樣較強,。
腎上腺素能α1受體
NE可激活網狀上行激活系統(tǒng)的α1受體,，引起喚醒和焦慮，而阻斷α1受體在帶來抗焦慮效應的同時,，也可導致過度鎮(zhèn)靜及嗜睡,。阻斷外周α1受體則可引發(fā)體位性低血壓。
抗精神病藥阻斷α1受體的效價依次為氯氮平=喹硫平=利培酮=氟哌啶醇(高度)>奧氮平=齊拉西酮(中度)>阿立哌唑(低度)>舒必利(無),。
對三種受體都有顯著抑制作用的藥物,，產生的鎮(zhèn)靜作用最強，尤其是“平”類藥物,。相比之下,，“酮”類藥物及多巴胺受體部分激動劑(阿立哌唑、依匹哌唑,、卡利拉嗪)與上述受體的親和力較弱,，鎮(zhèn)靜作用也較弱。
鎮(zhèn)靜效應的兩面性
針對抗精神病藥鎮(zhèn)靜效應的利弊,，長期以來一直存在爭議,。目前看來，在某些情況下,，尤其是急性期/短期治療中,，鎮(zhèn)靜是一種正面的治療效應;當患者存在顯著攻擊性、激越或睡眠欠佳時,，鎮(zhèn)靜效應有助于降低喚起水平及軀體消耗,，避免傷人傷己事件的發(fā)生，也有助于后續(xù)治療的開展,。此外,，激越癥狀與精神病性癥狀相互促進，而通過鎮(zhèn)靜效應改善激越癥狀有助于精神病性癥狀的改善,。
然而,，在長期治療中，抗精神病藥的鎮(zhèn)靜效應可顯著擾亂晝夜節(jié)律,，阻礙患者的功能恢復,，并與認知損害相關，需加以避免,。
預防與處理
為預防鎮(zhèn)靜作用的產生,，服藥應從小劑量開始，緩慢加量,。若鎮(zhèn)靜/嗜睡已對患者構成困擾,，則應加以處理：
▲ 個別情況下，抗精神病藥可引發(fā)甲狀腺功能減低,，進而造成嗜睡,，須加以排除,。
▲ 減停其他具有鎮(zhèn)靜效應的藥物，包括抗抑郁藥(如三環(huán)類藥物,、米氮平等),、心境穩(wěn)定劑(如丙戊酸鹽)及苯二氮?類藥物等。
▲ 謹慎及緩慢降低現有抗精神病藥的劑量,，或換用其他抗精神病藥,，但須警惕病情波動的風險。
▲ 若難以對藥物組合及劑量進行調整,，則可考慮在睡前服藥,，或將大部分劑量安排在睡前服用。
▲ 聯用咖啡因或安非他酮有助于提高患者的覺醒水平,。事實上,，確實有很多患者試圖通過喝咖啡改善鎮(zhèn)靜，收到了較好的效果,。
▲ 針對持續(xù)鎮(zhèn)靜的患者,，既往有指南推薦使用神經興奮劑，但此舉存在很大的爭議,。相比之下,，莫達非尼似乎可以考慮，但也有惡化精神病的報道,，故須慎用,。
此外，應對患者開展健康教育,，告誡患者盡可能保持良好的睡眠習慣,，勿駕車、操縱機器或從事高空作業(yè),，以降低潛在風險,。
