來自華中科技大學、沈陽藥科大學等處的研究人員發(fā)表了題為“Structure based discovery of clomifene as a potent inhibitor of cancer-associated mutantIDH1”的文章，發(fā)現(xiàn)抗雌激素藥物克羅米芬能夠靶向腫瘤代謝關(guān)鍵酶IDH1,，發(fā)揮體內(nèi)外抗癌活性,。IDH1在膠質(zhì)瘤等腫瘤中 起到關(guān)鍵性作用(Neurology：IDH1突變型腦膠質(zhì)瘤患者癲癇發(fā)作率高)(Nature：癌癥生物學機制新突破---基因絕緣子突變)(Cancer Cell：IDH1突變有望成為神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療靶點)。這一研究正在被開發(fā),，未來有望用于臨床。這一發(fā)現(xiàn),，也為老藥的新用,，提供新的曙光和思路。
這一發(fā)現(xiàn)及相關(guān)研究成果發(fā)表在國際知名癌癥期刊Oncotarget雜志,。文章的第一作者為博士生鄭夢竹、博士后孫偉光和博士生高蘇鈺,，李華教授、黃建耿教授和陳麗霞教授是該文的通訊作者,。
人體內(nèi)代謝酶異檸檬酸脫氫酶(包括IDH1和IDH2兩種亞型)的突變與癌癥的發(fā)生,、發(fā)展關(guān)系密切,。異檸檬酸脫氫酶3個活性位點精氨酸殘基之一(IDH1/R132,，IDH2/R140和IDH2/R172)的體細胞點突變將會導致低級膠質(zhì)瘤和繼發(fā)性膠質(zhì)瘤,、膠質(zhì)母細胞瘤,、軟骨肉瘤和急性髓性白血病(AML)的發(fā)生,。突變酶可催化α酮戊二酸NADPH依賴性還原為R(-)-2羥戊二酸(2HG)?，F(xiàn)已證明高濃度的2HG能夠抑制α-KG依賴性雙加氧酶,，從而抑制組蛋白和DNA去甲基化,，引起細胞分化阻滯,，使正常細胞向惡性轉(zhuǎn)化,。目前發(fā)現(xiàn),，大約75%的神經(jīng)膠質(zhì)瘤具有IDH1突變，而膠質(zhì)瘤的治療至今沒有特效藥物，均以手術(shù)為主,，配合化療,、放療等綜合性治療;IDH1突變及其在神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)生中的作用為其治療提供了新的思路,。
研究人員通過虛擬篩選方法,，從2924個FDA批準的小分子藥物中發(fā)現(xiàn)抗雌激素藥物克羅米芬是一個潛在的IDH1抑制劑。體外實驗結(jié)果研究顯示克羅米芬與IDH1具有較強的結(jié)合能力,，其特異性抑制突變酶IDH1R132H,，并且與底物α-KG顯非競爭性關(guān)系?？肆_米芬可顯著抑制IDH1突變的軟骨肉瘤HT1080細胞內(nèi)2-HG的生成,，劑量依賴性地降低細胞的組蛋白甲基化水平;敲低突變IDH1減弱克羅米芬對HT1080細胞生長的抑制作用，由此可見克羅米芬靶向突變的IDH1抑制細胞生長,。同時,，體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)克羅米芬能明顯縮小荷瘤CB-17/Icr-scid小鼠的腫瘤體積,，降低腫瘤組織中甲基化組蛋白的水平,。
克羅米芬是目前臨床促排卵用藥，用于不孕癥的治療,。這里首次發(fā)現(xiàn)它可以用于癌癥的治療,，其毒副作用相對較小，有希望成為針對突變IDH1靶點的靶向抗腫瘤藥物,，為提高癌癥治療療效,、降低花費貢獻力量。
原始出處：
Mengzhu Zheng 1,*, Weiguang Sun1,*, Suyu Gao2,*, Shanshan Luan1, Dan Li1, Renqi Chen3, Qian Zhang1, Lixia Chen2, Jiangeng Huang1, Hua Li.Structure based discovery of clomifene as a potent inhibitor of cancer-associated mutant IDH1.http://www.readcube.com/articles/10.18632/oncotarget.17464
