病史簡介[1]

        [基本信息] 女,，78歲,。

        [主訴] 咳嗽咳痰13年，加重伴發(fā)熱1周,。

        [現(xiàn)病史] 1周前患者受涼后出現(xiàn)咳嗽,，咳黃綠色黏痰，難咳,，伴發(fā)熱(38℃),、頭痛，后患者曾自行服用左氧氟沙星片,、頭孢克洛膠囊,、茶堿緩釋片，咳嗽,、咳痰癥狀稍緩解,，次日出現(xiàn)幻覺、胡言亂語,、打人毀物等精神異常行為,。急查胸片示：慢性支氣管炎并感染、肺氣腫,，考慮肺源性心臟病;頭顱CT示：腦白質變性,，未見明顯出血或梗死;心電圖示：竇性心律，完全性右束支傳導阻滯;腦電圖示：不正常腦電圖;血氣分析：pH=7.49,，PO211.80 kPa(1 mmHg=133.32 Pa),，PCO24.58 kPa;血常規(guī)：WBC 11.64 g/L，N% 90.2%,。以“神志改變查因(肺性腦病待排),、慢性阻塞性肺病急性加重期、慢性肺源性心臟病”入院,。

        [既往史] 慢性支氣管炎,、阻塞性肺氣腫13年。

        [查體] R 24次/分,，BP 120/64 mmHg;激動煩躁,，胡言亂語，有攻擊行為;桶狀胸,，肋間隙增寬,，呼吸運動減弱，雙肺呼吸音稍弱,，雙肺未聞及干濕性音;律齊,，心率 82次/分，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音,。

        [實驗室檢查] 腦脊液常規(guī),、生化各項指標未見異常。

        [初步診斷] 慢性阻塞性肺疾病急性加重期,、精神異常查因,、慢性肺源性心臟病。

        [治療過程] 根據(jù)血氣結果判斷排除肺性腦病的可能,，病毒性腦炎不能排除,。入院后停用所有自服藥物，臨時靜脈注射予咪達唑侖,、口服奧氮平片對癥處理,，并靜脈予美羅培南、更昔洛韋抗感染;次日予多索茶堿,、地塞米松并吸入復方異丙托溴銨霧化液和布地奈德混懸液解痙平喘,，口服雷貝拉唑片預防消化性潰瘍。2日后咳嗽明顯減少,，無咳痰,、發(fā)熱，無氣促,、呼吸困難等不適,，精神異常行為癥狀消失，未再出現(xiàn),。

        病例分析

        頭孢克洛,、左氧氟沙星、茶堿同時聯(lián)用時發(fā)生率最高的不良反應為胃腸道不適,，如腹痛,、惡心、嘔吐癥狀等,，其次為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,。因這3種藥物都有一定的胃腸道不良反應，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮的不良反應則只有左氧氟沙星和茶堿較多見,，頭孢克洛導致中樞神經(jīng)興奮不良反應極罕見[2],。由于左氧氟沙星和頭孢克洛均可能導致茶堿的血清濃度升高，患者應用左氧氟沙星和茶堿的劑量又較大,，甚至可能超出了正常的劑量范圍,，同時患者高齡且合并有慢性阻塞性肺疾病和肺心病，茶堿的代謝速度較慢,，因此出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應的危險性大大增加,，故聯(lián)用時應減少劑量并監(jiān)測茶堿的血藥濃度。

        此外,，該患者入院1天后又繼續(xù)靜脈給予茶堿類藥物舒張支氣管,，但精神異常癥狀逐漸好轉并在第2天即消失,，直至出院未見再次發(fā)作，由此推斷,，患者入院前出現(xiàn)精神異常癥狀的主要原因為左氧氟沙星劑量過大且合并應用了茶堿類藥物,，最終由于二者中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應相互疊加而出現(xiàn)明顯的癥狀。

        茶堿類藥物屬于黃嘌呤類生物堿,，常用的有氨茶堿,、多索茶堿、二羥丙茶堿等,。除了對呼吸道平滑肌有直接松弛作用外,，還有強心、利尿,、擴張冠狀動脈,、興奮呼吸中樞和呼吸肌以及抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用,。

        常見茶堿類藥物比較

        茶堿類藥物中毒的表現(xiàn)

        茶堿類藥物的缺點是安全范圍小,、治療指數(shù)窄、其生物利用度與在體內(nèi)消除速率的個體差異性較大,，且易受其它聯(lián)用藥物,、食物的干擾，劑量過大或給藥速度過快,，均可能引起嚴重的不良反應,，甚至危及生命。毒副作用的發(fā)生率與其血藥濃度密切相關,。茶堿類藥物中毒早期多見惡心,、嘔吐、腹瀉,、易激動,、失眠等;當血藥濃度超過20 ug/ml時，發(fā)生的毒性反應增多,，可出現(xiàn)心律失常,，癲癇或肌肉顫動;血藥濃度超過40ug/ml時，可出現(xiàn)發(fā)熱,、脫水,、驚厥癥狀，嚴重的甚至可發(fā)生呼吸,、循環(huán)衰竭而致死,。

        因此，有條件的情況下,，建議監(jiān)測茶堿類藥物的血藥濃度,，指導臨床調(diào)整劑量,。因茶堿不分布于體內(nèi)脂肪，所以茶堿的給藥劑量均應根據(jù)標準體重計算,。理論上給予茶堿0.5 mg/kg,，即可使茶堿血藥濃度升高1ug/ml,。但是在合并有相互作用影響的藥物時,，血藥濃度升高就會很明顯，即使使用很小的劑量也有發(fā)生中毒的可能,。

        影響茶堿類藥血藥濃度的藥物

        茶堿是一種依靠細胞色素P450(CYP)酶系統(tǒng)代謝的藥物,。當藥物進入人體內(nèi)后80%～90%的藥物在肝內(nèi)被該酶系統(tǒng)所代謝。任何影響其代謝過程的因素均可影響療效,。當茶堿類藥物與其他藥物合用時,，藥物的相互作用，可降低茶堿在肝內(nèi)的清除率,，導致血藥濃度升高,，從而引起嚴重的不良反應，甚至造成死亡,。因此,，茶堿類藥物與其他藥物的相互作用，需引起臨床醫(yī)師高度重視,，謹慎聯(lián)合用藥,，密切監(jiān)測茶堿血藥濃度，以防藥物不良事件的發(fā)生,。

        此外,，吸煙也加快茶堿類藥物的代謝和排泄，縮短其半衰期,，使其藥效降低;高蛋白,、低糖飲食可加速茶堿在體內(nèi)的生物轉化，縮短茶堿的消除半衰期;乙醇可升高茶堿的血藥濃度,，增加茶堿的生物利用度;富含呋喃香豆素的食物如西柚,、無花果等可抑制肝藥酶活性，導致茶堿蓄積,，增加茶堿中毒風險,。