病史簡介[1]

        [基本信息] 女,，78歲,。

        [主訴] 咳嗽咳痰13年,，加重伴發(fā)熱1周,。

        [現(xiàn)病史] 1周前患者受涼后出現(xiàn)咳嗽,，咳黃綠色黏痰，難咳,，伴發(fā)熱(38℃),、頭痛，后患者曾自行服用左氧氟沙星片,、頭孢克洛膠囊,、茶堿緩釋片，咳嗽,、咳痰癥狀稍緩解,，次日出現(xiàn)幻覺、胡言亂語,、打人毀物等精神異常行為,。急查胸片示：慢性支氣管炎并感染、肺氣腫,，考慮肺源性心臟病;頭顱CT示：腦白質(zhì)變性,，未見明顯出血或梗死;心電圖示：竇性心律，完全性右束支傳導(dǎo)阻滯;腦電圖示：不正常腦電圖;血氣分析：pH=7.49,，PO211.80 kPa(1 mmHg=133.32 Pa),，PCO24.58 kPa;血常規(guī)：WBC 11.64 g/L，N% 90.2%,。以“神志改變查因(肺性腦病待排),、慢性阻塞性肺病急性加重期、慢性肺源性心臟病”入院,。

        [既往史] 慢性支氣管炎,、阻塞性肺氣腫13年。

        [查體] R 24次/分,，BP 120/64 mmHg;激動煩躁,，胡言亂語，有攻擊行為;桶狀胸,，肋間隙增寬,，呼吸運動減弱，雙肺呼吸音稍弱,，雙肺未聞及干濕性音;律齊,，心率 82次/分，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音,。

        [實驗室檢查] 腦脊液常規(guī),、生化各項指標未見異常。

        [初步診斷] 慢性阻塞性肺疾病急性加重期、精神異常查因,、慢性肺源性心臟病,。

        [治療過程] 根據(jù)血氣結(jié)果判斷排除肺性腦病的可能，病毒性腦炎不能排除,。入院后停用所有自服藥物,，臨時靜脈注射予咪達唑侖、口服奧氮平片對癥處理,，并靜脈予美羅培南,、更昔洛韋抗感染;次日予多索茶堿、地塞米松并吸入復(fù)方異丙托溴銨霧化液和布地奈德混懸液解痙平喘,，口服雷貝拉唑片預(yù)防消化性潰瘍,。2日后咳嗽明顯減少，無咳痰,、發(fā)熱,，無氣促、呼吸困難等不適,，精神異常行為癥狀消失,，未再出現(xiàn)。

        病例分析

        頭孢克洛,、左氧氟沙星,、茶堿同時聯(lián)用時發(fā)生率最高的不良反應(yīng)為胃腸道不適，如腹痛,、惡心,、嘔吐癥狀等，其次為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,。因這3種藥物都有一定的胃腸道不良反應(yīng),，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮的不良反應(yīng)則只有左氧氟沙星和茶堿較多見，頭孢克洛導(dǎo)致中樞神經(jīng)興奮不良反應(yīng)極罕見[2],。由于左氧氟沙星和頭孢克洛均可能導(dǎo)致茶堿的血清濃度升高,，患者應(yīng)用左氧氟沙星和茶堿的劑量又較大，甚至可能超出了正常的劑量范圍,，同時患者高齡且合并有慢性阻塞性肺疾病和肺心病,，茶堿的代謝速度較慢，因此出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的危險性大大增加,，故聯(lián)用時應(yīng)減少劑量并監(jiān)測茶堿的血藥濃度,。

        此外，該患者入院1天后又繼續(xù)靜脈給予茶堿類藥物舒張支氣管,，但精神異常癥狀逐漸好轉(zhuǎn)并在第2天即消失,，直至出院未見再次發(fā)作,，由此推斷，患者入院前出現(xiàn)精神異常癥狀的主要原因為左氧氟沙星劑量過大且合并應(yīng)用了茶堿類藥物,，最終由于二者中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)相互疊加而出現(xiàn)明顯的癥狀,。

        茶堿類藥物屬于黃嘌呤類生物堿，常用的有氨茶堿,、多索茶堿、二羥丙茶堿等,。除了對呼吸道平滑肌有直接松弛作用外,，還有強心、利尿,、擴張冠狀動脈,、興奮呼吸中樞和呼吸肌以及抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用,。

        常見茶堿類藥物比較

        茶堿類藥物中毒的表現(xiàn)

        茶堿類藥物的缺點是安全范圍小,、治療指數(shù)窄、其生物利用度與在體內(nèi)消除速率的個體差異性較大,，且易受其它聯(lián)用藥物,、食物的干擾，劑量過大或給藥速度過快,，均可能引起嚴重的不良反應(yīng),，甚至危及生命。毒副作用的發(fā)生率與其血藥濃度密切相關(guān),。茶堿類藥物中毒早期多見惡心,、嘔吐、腹瀉,、易激動,、失眠等;當(dāng)血藥濃度超過20 ug/ml時，發(fā)生的毒性反應(yīng)增多,，可出現(xiàn)心律失常,，癲癇或肌肉顫動;血藥濃度超過40ug/ml時，可出現(xiàn)發(fā)熱,、脫水,、驚厥癥狀，嚴重的甚至可發(fā)生呼吸,、循環(huán)衰竭而致死,。

        因此，有條件的情況下,，建議監(jiān)測茶堿類藥物的血藥濃度,，指導(dǎo)臨床調(diào)整劑量,。因茶堿不分布于體內(nèi)脂肪，所以茶堿的給藥劑量均應(yīng)根據(jù)標準體重計算,。理論上給予茶堿0.5 mg/kg,，即可使茶堿血藥濃度升高1ug/ml。但是在合并有相互作用影響的藥物時,，血藥濃度升高就會很明顯,，即使使用很小的劑量也有發(fā)生中毒的可能。

        影響茶堿類藥血藥濃度的藥物

        茶堿是一種依靠細胞色素P450(CYP)酶系統(tǒng)代謝的藥物,。當(dāng)藥物進入人體內(nèi)后80%～90%的藥物在肝內(nèi)被該酶系統(tǒng)所代謝,。任何影響其代謝過程的因素均可影響療效。當(dāng)茶堿類藥物與其他藥物合用時,，藥物的相互作用,，可降低茶堿在肝內(nèi)的清除率，導(dǎo)致血藥濃度升高,，從而引起嚴重的不良反應(yīng),，甚至造成死亡。因此,，茶堿類藥物與其他藥物的相互作用,，需引起臨床醫(yī)師高度重視，謹慎聯(lián)合用藥,，密切監(jiān)測茶堿血藥濃度,，以防藥物不良事件的發(fā)生。

        此外,，吸煙也加快茶堿類藥物的代謝和排泄,，縮短其半衰期，使其藥效降低;高蛋白,、低糖飲食可加速茶堿在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化,，縮短茶堿的消除半衰期;乙醇可升高茶堿的血藥濃度，增加茶堿的生物利用度;富含呋喃香豆素的食物如西柚,、無花果等可抑制肝藥酶活性,，導(dǎo)致茶堿蓄積，增加茶堿中毒風(fēng)險,。