病史簡介[1]

        [基本信息] 女,，78歲,。

        [主訴] 咳嗽咳痰13年，加重伴發(fā)熱1周,。

        [現(xiàn)病史] 1周前患者受涼后出現(xiàn)咳嗽,，咳黃綠色黏痰，難咳,，伴發(fā)熱(38℃),、頭痛，后患者曾自行服用左氧氟沙星片,、頭孢克洛膠囊,、茶堿緩釋片,，咳嗽,、咳痰癥狀稍緩解，次日出現(xiàn)幻覺,、胡言亂語,、打人毀物等精神異常行為。急查胸片示：慢性支氣管炎并感染,、肺氣腫,，考慮肺源性心臟病;頭顱CT示：腦白質(zhì)變性，未見明顯出血或梗死;心電圖示：竇性心律,，完全性右束支傳導(dǎo)阻滯;腦電圖示：不正常腦電圖;血?dú)夥治觯簆H=7.49,，PO211.80 kPa(1 mmHg=133.32 Pa)，PCO24.58 kPa;血常規(guī)：WBC 11.64 g/L,，N% 90.2%,。以“神志改變查因(肺性腦病待排)、慢性阻塞性肺病急性加重期,、慢性肺源性心臟病”入院,。

        [既往史] 慢性支氣管炎、阻塞性肺氣腫13年,。

        [查體] R 24次/分,，BP 120/64 mmHg;激動(dòng)煩躁，胡言亂語,，有攻擊行為;桶狀胸,，肋間隙增寬，呼吸運(yùn)動(dòng)減弱,，雙肺呼吸音稍弱,，雙肺未聞及干濕性音;律齊,，心率 82次/分，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音,。

        [實(shí)驗(yàn)室檢查] 腦脊液常規(guī),、生化各項(xiàng)指標(biāo)未見異常。

        [初步診斷] 慢性阻塞性肺疾病急性加重期,、精神異常查因,、慢性肺源性心臟病。

        [治療過程] 根據(jù)血?dú)饨Y(jié)果判斷排除肺性腦病的可能,，病毒性腦炎不能排除,。入院后停用所有自服藥物，臨時(shí)靜脈注射予咪達(dá)唑侖,、口服奧氮平片對(duì)癥處理,，并靜脈予美羅培南、更昔洛韋抗感染;次日予多索茶堿,、地塞米松并吸入復(fù)方異丙托溴銨霧化液和布地奈德混懸液解痙平喘,，口服雷貝拉唑片預(yù)防消化性潰瘍。2日后咳嗽明顯減少,，無咳痰,、發(fā)熱，無氣促,、呼吸困難等不適,，精神異常行為癥狀消失，未再出現(xiàn),。

        病例分析

        頭孢克洛,、左氧氟沙星、茶堿同時(shí)聯(lián)用時(shí)發(fā)生率最高的不良反應(yīng)為胃腸道不適,，如腹痛,、惡心、嘔吐癥狀等,，其次為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,。因這3種藥物都有一定的胃腸道不良反應(yīng)，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮的不良反應(yīng)則只有左氧氟沙星和茶堿較多見,，頭孢克洛導(dǎo)致中樞神經(jīng)興奮不良反應(yīng)極罕見[2],。由于左氧氟沙星和頭孢克洛均可能導(dǎo)致茶堿的血清濃度升高，患者應(yīng)用左氧氟沙星和茶堿的劑量又較大,，甚至可能超出了正常的劑量范圍,，同時(shí)患者高齡且合并有慢性阻塞性肺疾病和肺心病，茶堿的代謝速度較慢,，因此出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性大大增加,，故聯(lián)用時(shí)應(yīng)減少劑量并監(jiān)測(cè)茶堿的血藥濃度,。

        此外，該患者入院1天后又繼續(xù)靜脈給予茶堿類藥物舒張支氣管,，但精神異常癥狀逐漸好轉(zhuǎn)并在第2天即消失,，直至出院未見再次發(fā)作，由此推斷,，患者入院前出現(xiàn)精神異常癥狀的主要原因?yàn)樽笱醴承莿┝窟^大且合并應(yīng)用了茶堿類藥物,，最終由于二者中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)相互疊加而出現(xiàn)明顯的癥狀。

        茶堿類藥物屬于黃嘌呤類生物堿,，常用的有氨茶堿,、多索茶堿、二羥丙茶堿等,。除了對(duì)呼吸道平滑肌有直接松弛作用外,，還有強(qiáng)心,、利尿,、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、興奮呼吸中樞和呼吸肌以及抗炎,、調(diào)節(jié)免疫等作用,。

        常見茶堿類藥物比較

        茶堿類藥物中毒的表現(xiàn)

        茶堿類藥物的缺點(diǎn)是安全范圍小,、治療指數(shù)窄,、其生物利用度與在體內(nèi)消除速率的個(gè)體差異性較大,，且易受其它聯(lián)用藥物、食物的干擾,，劑量過大或給藥速度過快,，均可能引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，甚至危及生命,。毒副作用的發(fā)生率與其血藥濃度密切相關(guān),。茶堿類藥物中毒早期多見惡心、嘔吐,、腹瀉,、易激動(dòng)、失眠等;當(dāng)血藥濃度超過20 ug/ml時(shí),，發(fā)生的毒性反應(yīng)增多,，可出現(xiàn)心律失常，癲癇或肌肉顫動(dòng);血藥濃度超過40ug/ml時(shí),，可出現(xiàn)發(fā)熱,、脫水、驚厥癥狀,，嚴(yán)重的甚至可發(fā)生呼吸,、循環(huán)衰竭而致死,。

        因此，有條件的情況下,，建議監(jiān)測(cè)茶堿類藥物的血藥濃度,，指導(dǎo)臨床調(diào)整劑量。因茶堿不分布于體內(nèi)脂肪,，所以茶堿的給藥劑量均應(yīng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)體重計(jì)算,。理論上給予茶堿0.5 mg/kg，即可使茶堿血藥濃度升高1ug/ml,。但是在合并有相互作用影響的藥物時(shí),，血藥濃度升高就會(huì)很明顯，即使使用很小的劑量也有發(fā)生中毒的可能,。

        影響茶堿類藥血藥濃度的藥物

        茶堿是一種依靠細(xì)胞色素P450(CYP)酶系統(tǒng)代謝的藥物,。當(dāng)藥物進(jìn)入人體內(nèi)后80%～90%的藥物在肝內(nèi)被該酶系統(tǒng)所代謝。任何影響其代謝過程的因素均可影響療效,。當(dāng)茶堿類藥物與其他藥物合用時(shí),，藥物的相互作用，可降低茶堿在肝內(nèi)的清除率,，導(dǎo)致血藥濃度升高,，從而引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，甚至造成死亡,。因此,，茶堿類藥物與其他藥物的相互作用，需引起臨床醫(yī)師高度重視,，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥,，密切監(jiān)測(cè)茶堿血藥濃度，以防藥物不良事件的發(fā)生,。

        此外,，吸煙也加快茶堿類藥物的代謝和排泄，縮短其半衰期,，使其藥效降低;高蛋白,、低糖飲食可加速茶堿在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化，縮短茶堿的消除半衰期;乙醇可升高茶堿的血藥濃度,，增加茶堿的生物利用度;富含呋喃香豆素的食物如西柚,、無花果等可抑制肝藥酶活性，導(dǎo)致茶堿蓄積,，增加茶堿中毒風(fēng)險(xiǎn),。