樂(lè)伐替尼是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1?3、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1-4,、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α,、RET和KIT的抑制劑。在ASCO最新的發(fā)表的口頭報(bào)告中,,REFLECT研究證實(shí)樂(lè)伐替尼一線治療晚期肝癌的效果不劣于索拉非尼。
肝細(xì)胞肝癌(HCC)是發(fā)生于肝臟最常見的惡性腫瘤,,起病隱匿,,進(jìn)展迅速,,多數(shù)患者因確診時(shí)處于疾病晚期而喪失了手術(shù)機(jī)會(huì),。晚期HCC的治療比較棘手,生存期幾乎是以天來(lái)計(jì)算,。
索拉非尼開啟了晚期HCC分子靶向治療的大門,,改善了全球范圍內(nèi)部分肝癌患者的預(yù)后,,但遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足廣大患者的治療需求,。一直以來(lái)肝癌一線分子靶向治療藥物只有索拉非尼,,一系列挑戰(zhàn)索拉非尼一線治療地位的分子靶向藥物如舒尼替尼、布立尼布,、利尼伐尼,、多韋替尼,、尼達(dá)尼布,均以失敗告終,。
令人感到振奮的是在今年ASCO年會(huì)上,,美國(guó)當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月4日8:12,,報(bào)告了樂(lè)伐替尼頭對(duì)頭索拉非尼一線治療肝癌國(guó)際III期臨床研究REFLECT研究的結(jié)果,,樂(lè)伐替尼在主要終點(diǎn)總生存OS達(dá)到預(yù)期結(jié)果,,次要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存(PFS),、進(jìn)展時(shí)間(TTP)和客觀反應(yīng)率(ORR)全面超越索拉非尼,。REFLECT研究是一項(xiàng)隨機(jī),、開放式、非劣效(NI)研究,,研究證實(shí)樂(lè)伐替尼一線治療晚期肝癌的效果不劣于索拉非尼,。
研究?jī)?nèi)容
REFLECT研究從2013年開始,,納入了954例晚期/不可切除HCC患者,,≥1個(gè)可測(cè)量靶病灶,,巴塞羅那分期B或C,,Child-Pugh A,,ECOG PS≤1,既往未接受過(guò)治療?;颊?:1隨機(jī)分入樂(lè)伐替尼組(478例)和索拉非尼組(476例),。主要研究終點(diǎn)是OS,,采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型預(yù)估OS的HR和95%CI,,預(yù)先設(shè)定的NI邊緣為1.08,。次要終點(diǎn)是PFS,、TTP和ORR,,評(píng)估方法為mRECIST,。
主要結(jié)果
主要終點(diǎn)OS樂(lè)伐替尼組有延長(zhǎng)趨勢(shì),,次要終點(diǎn)樂(lè)伐替尼組明顯優(yōu)于索拉非尼組,,PFS(7.4m VS 3.7m),TTP(8.9m VS 3.7m),,ORR(24% VS 9%),。
盡管REFLECT研究?jī)山M主要終點(diǎn)沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,,但是我們可以看到樂(lè)伐替尼組的PFS是索拉非尼組的2倍,TTP更是延長(zhǎng)接近索拉非尼的3倍,。
這意味著樂(lè)伐替尼組患者疾病有效控制時(shí)間更長(zhǎng),,基線狀況較好的患者使用樂(lè)伐替尼療效更佳,。樂(lè)伐替尼良好的TTP結(jié)果,,給中晚期肝癌帶來(lái)了一些潛在選擇,或許未來(lái)使用樂(lè)伐替尼聯(lián)合其他治療手段可以使患者獲得更長(zhǎng)生存期,。同時(shí)樂(lè)伐替尼組ORR是索拉非尼組的近3倍,,高的客觀緩解率有利于醫(yī)生判斷藥物近期有效性,,同時(shí)減輕了腫瘤負(fù)荷,,有利于改善患者與腫瘤相關(guān)的生活質(zhì)量,。
關(guān)于樂(lè)伐替尼的安全性,,在研究中兩組發(fā)生治療相關(guān)副反應(yīng)(TEAEs)的患者數(shù)目相似,, 樂(lè)伐替尼組和索拉非尼組的中位治療持續(xù)時(shí)間分別為5.7和3.7個(gè)月,分別有13%和9%患者因治療副反應(yīng)而停止治療,。多數(shù)樂(lè)伐替尼的 TEAEs是高血壓、腹瀉,、食欲減退,。
展望
REFLECT研究結(jié)果的公布,無(wú)疑給肝癌患者和醫(yī)生帶來(lái)新希望,。目前唯一獲批的肝癌一線靶向治療藥物索拉非尼還存在一系列問(wèn)題:生存期延長(zhǎng)有限,,客觀反應(yīng)率低,癥狀改善不明顯和無(wú)法預(yù)測(cè)優(yōu)勢(shì)人群等,。我國(guó)肝癌人數(shù)占世界的一半以上,,現(xiàn)在迫切需要新的治療選擇。樂(lè)伐替尼有望打破僵局,,成為肝癌患者一線治療的新標(biāo)準(zhǔn),。我們期待REFLECT研究中國(guó)亞組的數(shù)據(jù),更期待樂(lè)伐替尼早日為中國(guó)肝癌患者帶來(lái)更多的生存獲益,。