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今天美國生物技術(shù)公司MyoKardia宣布其肌凝蛋白抑制劑mavacamten(Myk461)在一個叫做PIONEER-HCM的二期臨床顯示療效。10位肥厚性心肌癥(HCM)病人使用12周mavacamten后左心室流出道(LVOT)梯度顯著下降,，平均從125降低到19,，其中8人達到正常值以下,。二級終點包括最大耗氧量也顯著增加。MyoKardia計劃開始一個叫做EXPLORER-HCM,、200-250人參與的注冊用臨床,。今天MyoKardia股票上揚83%，而MyoKardia一點也沒耽誤功夫,，立即出售350萬股股票,。
藥源解析
HCM是一種相對常見的遺傳疾病，發(fā)病率為500分之一,。這些病人通常是因為肌凝蛋白變異造成心肌無法正常放松,，導(dǎo)致心輸出量超過正常值,，最終導(dǎo)致心臟肥大和纖維化。心臟輸出量大似乎不應(yīng)該是太大問題,，運動員通常心臟超過正常人,。小分子AMPK激動劑最近發(fā)現(xiàn)可以誘發(fā)心臟肥大，而AMPK激動劑曾被認為可以代替鍛煉,。但HCM是年輕人急性心肌梗死的主要誘因,。
心臟是人體的動力部門，如同汽車的發(fā)動機,，可以想象需要準(zhǔn)確調(diào)控,。肌凝蛋白是個ATP酶，通過水解ATP為提供心肌動力來源,。Mavacamten是通過細胞篩選發(fā)現(xiàn),，直接與肌凝蛋白結(jié)合，降低肌凝蛋白與肌動蛋白結(jié)合時間,，從而降低心肌收縮,。和Mavacamten相反，如果增加肌凝蛋白功能則可能改善心衰癥狀,，確實有肌凝蛋白激動劑如Omecamtiv mecarbil在臨床開發(fā)用于這類比HCM更大的疾病,。最近另一個ATP酶靶點是新基參與支持的抗癌靶點P97，抑制這個酶可以抑制錯誤折疊蛋白的清除,，導(dǎo)致細胞死亡,。
Mavacamten是MyoKardia與賽諾菲合作開發(fā)的項目。賽諾菲曾經(jīng)擁有心血管重磅藥物波立維的部分權(quán)益,，也是另一個心血管重要領(lǐng)域PSCK9的主要參與者,。心血管疾病曾經(jīng)是世界頭號健康殺手，但最近西歐和美國部分州腫瘤已經(jīng)超過心血管疾病成為頭號殺手?，F(xiàn)代制藥工業(yè)開始于抗生素,，但輝煌于心血管藥物。降壓,、降脂,、抗凝藥物都是超重磅領(lǐng)域。遺憾的是隨著這些老藥解決了不少問題,，新藥進入市場的難度也水漲船高,。多數(shù)藥廠已經(jīng)退出這個領(lǐng)域，據(jù)統(tǒng)計2012年在研心血管藥物比1990年下降60%,。
這些傳統(tǒng)心血管藥物多以預(yù)防為主,，除了少數(shù)如beta阻斷劑并非治療已經(jīng)發(fā)生的心血管疾病。Mavacamten則是治療HCM,，從這個意義上講與傳統(tǒng)心血管藥物有一定區(qū)別,。治療性心血管藥物更加困難,，Celladon的基因療法心衰藥物Mydicar和諾華的松弛素類似物Serelaxin最近兩年先后失敗。即使顯示顯著降低死亡率的藥物如Entresto也市場吸收緩慢?，F(xiàn)在支付模式與以前不同了，可能需要以質(zhì)量代替數(shù)量,，更精準(zhǔn)的技術(shù)如基因療法是心血管疾病的一個主要方向,。兩年前施貴寶與荷蘭生物技術(shù)公司UniQure達成總額可達10億美元的投資協(xié)議，主要是針對其心衰基因療法藥物S100A1,。
