自1921年Banting與Best聯(lián)合發(fā)現(xiàn)胰島素以來,，胰島素開始廣泛應(yīng)用于臨床,，拯救了無數(shù)糖尿病患者的生命,。同時(shí),，過敏的問題也開始顯現(xiàn)：1937年,，協(xié)和醫(yī)院的王叔咸教授就已經(jīng)報(bào)道過胰島素制劑過敏的病例,。
隨著胰島素提純技術(shù)的提高，以及人胰島素的廣泛應(yīng)用,，目前胰島素過敏已經(jīng)是臨床“罕見”的現(xiàn)象,。但是，由于糖尿病人群的日益增多,，胰島素過敏也的確屢見不鮮,，處理起來極其棘手。
在8月25日中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)年會(huì)(CSE 2017)上,，來自北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科的李乃適教授現(xiàn)場(chǎng)講授《胰島素制劑過敏的診治進(jìn)展》,，為您講述協(xié)和醫(yī)院診治胰島素過敏的那些事兒。
李乃適教授
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什么?人胰島素也會(huì)過敏!
說起胰島素過敏,，很多患者和醫(yī)生可能會(huì)問,，到底是什么成分引起的過敏。其實(shí),，胰島素制劑中包含的雜質(zhì),、某些添加成分(如鋅,、魚精蛋白)及胰島素本身均可引起過敏。
其中,，魚精蛋白是中長(zhǎng)效胰島素中的組成成分,，過敏者甚至?xí)霈F(xiàn)過敏性休克，臨床上還常用于中和肝素的抗凝作用等,，需要引起臨床醫(yī)生的高度警惕。
此外,，自1982年基因重組人胰島素問世以來,，胰島素的種屬問題徹底解決，但人們很快發(fā)現(xiàn),，仍然會(huì)有極少數(shù)患者出現(xiàn)頑固性的過敏問題,。
分析原因，有一種解釋是,，由于高度濃縮的制劑使得人胰島素三級(jí)結(jié)構(gòu)與生理狀況不同,，而這種改變可能會(huì)導(dǎo)致抗原決定簇產(chǎn)生，有可能發(fā)生過敏反應(yīng),。李教授打了個(gè)比方：“這就像一個(gè)瘦子變胖了,，大家可能會(huì)認(rèn)不出來”。
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胰島素過敏的診斷“4步走”
與其他過敏疾病的診斷步驟類似,，胰島素過敏的診斷無外乎以下“4步”：
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詳細(xì)的病史
不少患者既往為過敏體質(zhì),，而胰島素過敏本身是蛋白質(zhì)類藥物過敏中的一種，絕大多數(shù)屬于I型變態(tài)反應(yīng),，極少數(shù)可出現(xiàn)III型或IV型(IV型多以添加劑成分過敏為主),。
I型變態(tài)反應(yīng)通常有致敏階段，通常在3-6個(gè)月之間,，也有少部分患者使用后立即出現(xiàn)過敏,。多數(shù)患者表現(xiàn)為局部過敏反應(yīng)，即注射點(diǎn)周圍出現(xiàn)風(fēng)團(tuán),，有時(shí)出現(xiàn)偽足,，局部瘙癢明顯。全身表現(xiàn)極少見,，包括蕁麻疹,、哮喘、過敏性休克等,，需要引起高度重視,。
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體內(nèi)反應(yīng)
通常指皮膚試驗(yàn)，分為皮內(nèi)試驗(yàn)與點(diǎn)刺試驗(yàn),。點(diǎn)刺試驗(yàn)需要專門點(diǎn)刺針與點(diǎn)刺技術(shù),，多在變態(tài)反應(yīng)科進(jìn)行,，內(nèi)分泌普通病房多用皮內(nèi)試驗(yàn)。皮內(nèi)試驗(yàn)可以有助診斷,，也可以幫助選擇進(jìn)行脫敏治療的胰島素制劑,。
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體外反應(yīng)
有條件情況下，可測(cè)定血清中各種胰島素特異性IgE水平及魚精蛋白特異性IgE水平,?？侷gE通常對(duì)診斷意義不大。
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撤除可疑藥物的反應(yīng)
這一點(diǎn)非常重要,。但是,，當(dāng)患者有全身表現(xiàn)尤其過敏性休克可能時(shí)，再次注射胰島素必須謹(jǐn)慎,。
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如何脫敏治療,，協(xié)和有妙招
出現(xiàn)胰島素過敏，如果無法改換成口服降糖藥,，則要考慮采用一線治療方法——脫敏治療,。
脫敏治療的原則是：在多種胰島素制劑及胰島素類似物進(jìn)行皮內(nèi)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，選取局部反應(yīng)最小的一種進(jìn)行脫敏治療,。
這其中,，胰島素類似物(包括超短效和超長(zhǎng)效胰島素類似物，如賴脯胰島素,、甘精胰島素,、地特胰島素)由于氨基酸種類或順序的差異，對(duì)胰島素構(gòu)象有一定改變,，有不少患者在改用這些制劑后(從極小劑量開始嘗試)后不發(fā)生過敏反應(yīng),。
那么，脫敏治療如何進(jìn)行呢?
傳統(tǒng)脫敏治療往往用稀釋至胰島素原液的10-4至10-6作為起始劑量,，然后以每15-30分鐘逐漸增加濃度(一般2,、5、10倍依次遞增)的方式進(jìn)行皮下注射,。如果患者出現(xiàn)反應(yīng),，則退回上一級(jí)或二級(jí)劑量，并增加注射間隔時(shí)間,，然后將劑量增加的幅度減小,。
而目前，隨著胰島素泵的使用,，協(xié)和醫(yī)院開始越來越多采用胰島素泵來脫敏：胰島素泵調(diào)整劑量的速度可以足夠慢,，減少很多繁瑣的人為操作，可謂脫敏治療的“利器”,。在2012年李乃適教授發(fā)表的綜述[1]中,，協(xié)和醫(yī)院的常規(guī)方法如下：
第1天：以0.01 IU/h胰島素(用生理鹽水將胰島素稀釋為原液的1%)作為起始基礎(chǔ)率泵入,，每隔1 h將泵增加0.01 U。即第1天將泵速自0.01 IU/h增加至0.24 IU/h,。
第2天：用稀釋10倍的胰島素溶液,，泵入胰島素速率有0.25 IU/h增至1 IU/h以上。
第3天：泵入胰島素制劑原液,，基礎(chǔ)率可設(shè)定為白天1 IU/h,，夜間0.5 IU/h;在密切觀察的情況下用胰島素泵的臨時(shí)基礎(chǔ)率功能(即預(yù)先設(shè)定在某段時(shí)間內(nèi)以一固定泵速泵入胰島素的功能)繼續(xù)逐漸增加劑量，觀察患者反應(yīng),。
第4天：第4天及之后啟用胰島素泵的餐前大劑量泵入功能,，觀察患者反應(yīng)。在患者病情穩(wěn)定的情況下,，可考慮嘗試改為胰島素皮下注射模式。
除了以上傳統(tǒng)的胰島素脫敏療法,，目前還有二線治療如抗IgE抗體治療(需用靶向藥物進(jìn)行序貫治療),、胰島細(xì)胞移植等可以嘗試。
總結(jié)
面對(duì)疑似胰島素過敏的患者,，一定要明確診斷,，在弄清過敏原的情況下進(jìn)行合理的脫敏治療。
在脫敏治療時(shí),，根據(jù)皮內(nèi)試驗(yàn)的反應(yīng)決定選用的胰島素種類,，胰島素類似物是不錯(cuò)的選擇。另外建議有條件的醫(yī)院可采用胰島素泵進(jìn)行脫敏,，提高成功率,。
