2017年9月15日，F(xiàn)DA基于一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)加速批準(zhǔn)了拜耳的PI3Kα和δ亞型抑制劑Aliqopa(copanlisib)上市,，用于治療罹患復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤,。

        然而2014年7月全球首個(gè)上市的PI3Kδ抑制劑Zydelig (idelalisib)，上市時(shí)就攜帶有4項(xiàng)黑框警告,，提示存在包括致命性肝臟問(wèn)題在內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn),。2016年3月在臨床研究中出現(xiàn)感染相關(guān)死亡等嚴(yán)重不良事件，而先后遭到EMA和FDA的警告和調(diào)查,。Gilead隨后宣布暫停了Zydelig的所有臨床研究,，表示不再尋求將Zydelig開(kāi)發(fā)成血液腫瘤的一線療法。

        至此,，抗腫瘤熱門靶點(diǎn)PI3K披上了神秘的面紗,，進(jìn)入了“冷宮”。Zydelig的毒性是因?yàn)榘悬c(diǎn)本身所引起的,，還是藥物本身結(jié)構(gòu)呢?目前還機(jī)理還不清楚,。EMA和FDA在對(duì)Zydelig審查后，聲明臨床醫(yī)生不可以使用idelalisib治療先前未經(jīng)治的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者,，并建議所有經(jīng)治療的患者均需接受抗生素來(lái)預(yù)防感染,。

        PI3K抑制劑相對(duì)傳統(tǒng)化療藥物，似乎耐受性較好,，但臨床研究中發(fā)現(xiàn)idelalisib在聯(lián)用其他靶向或化療藥物在一線或二線中,，出現(xiàn)了免疫介導(dǎo)的毒性和感染性并發(fā)癥。所以,，臨床中建議醫(yī)生不要將idelalisib作為一線藥物等使用或者聯(lián)用除了rituximab之外的其他藥物,。

        小編在查閱文獻(xiàn)后，給大家總結(jié)了PI3K抑制劑目前存在的毒性問(wèn)題,，以便為國(guó)內(nèi)PI3K靶點(diǎn)新藥的開(kāi)發(fā)提供借鑒,。一般來(lái)說(shuō),，PI3K靶點(diǎn)迄今觀察到的毒性可分為三類：免疫介導(dǎo)的毒性，骨髓移植和感染相關(guān)疾病等,。一些藥物也有別的相關(guān)毒性,，比如高血糖，高血壓和精神相關(guān)疾病,，特別是與非γ或δ亞型抑制劑,。免疫介導(dǎo)引起的常見(jiàn)毒性是肺炎，肝炎和腸炎,，詳細(xì)的研究可見(jiàn)參考文獻(xiàn),。