1月8日,，食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布通告稱,，為加強醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊工作的監(jiān)督和指導，進一步提高注冊審查質量,，國家食品藥品監(jiān)督管理總局組織制定了質子碳離子治療系統(tǒng)臨床評價技術審查指導原則(見附件),，現(xiàn)予發(fā)布。
附：質子碳離子治療系統(tǒng)臨床評價技術審查指導原則
質子碳離子治療系統(tǒng)臨床評價技術審查指導原則
本指導原則旨在為申請人準備質子/碳離子治療系統(tǒng)臨床評價提供具體建議,，并規(guī)范治療系統(tǒng)臨床評價資料的技術審評要求,。
本指導原則是對質子/碳離子治療系統(tǒng)(以下簡稱治療系統(tǒng))臨床評價的一般要求，申請人應依據(jù)治療系統(tǒng)的特性對臨床評價資料的內容進行充實和細化,。申請人還應依據(jù)治療系統(tǒng)的特性確定其中的具體內容是否適用,，若不適用，需闡述理由及相應的科學依據(jù),。
本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件,，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行,，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法,，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料,。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則,。
本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的,，隨著法規(guī),、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發(fā)展,，本指導原則相關內容也將適時進行調整。
一,、范圍
本指導原則適用于質子/碳離子治療系統(tǒng),，屬于《醫(yī)療器械分類目錄》(2002年版)醫(yī)用高能射線設備，類別代號為6832;《醫(yī)療器械分類目錄》(2017年版)05放射治療器械,，一級產(chǎn)品類別：01放射治療設備,，二級產(chǎn)品類別：02醫(yī)用輕離子治療系統(tǒng)。治療系統(tǒng)主加速器類型為同步加速器或回旋加速器,。其他類似的粒子束治療系統(tǒng)應參照本指導原則的相關內容,。
二、基本要求
(一)臨床評價總則
1.一般原則
醫(yī)療器械臨床評價是指申請人通過臨床文獻資料,、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù),、臨床試驗等信息對產(chǎn)品是否滿足使用要求或者適用范圍進行確認的過程。
臨床評價應對產(chǎn)品的適用范圍(如適用人群,、適用部位,、與人體接觸方式、適應癥,、疾病的程度和階段,、使用要求、使用環(huán)境等),、使用方法,、禁忌癥、防范措施,、警告等臨床使用信息進行確認,。
2.臨床評價人員資質要求
臨床評價應由有資質的人員進行。申請人可通過資格證書或經(jīng)驗證明材料等說明選擇的評價人員是合適的,。
一般來說質子/碳離子治療系統(tǒng)的臨床評價人員應具備以下知識：
(1)質子/碳離子治療系統(tǒng)及類似設備的技術知識及相關經(jīng)驗,。
(2)質子/碳離子治療設備的臨床應用經(jīng)驗，熟悉相關治療方法,、適應癥,、禁忌癥等。
(3)臨床評價的相關研究方法(如：臨床試驗設計方法,、文獻檢索方法,、統(tǒng)計學方法、療效評價方法等),。
3.臨床評價過程
(1)確定待評估設備的技術特點,、預期用途。
(2)搜集與該設備及其預期用途相關的可用數(shù)據(jù)(包括臨床數(shù)據(jù)和非臨床數(shù)據(jù));產(chǎn)品上市前數(shù)據(jù),，上市后數(shù)據(jù);境內數(shù)據(jù),、境外數(shù)據(jù)等。
(3)依據(jù)數(shù)據(jù)對設備安全性和有效性進行評估,。
(4)對所有數(shù)據(jù)進行匯總,，形成待評估設備臨床安全性和有效性評估結果的結論。
(二)產(chǎn)品綜述信息
申請人應對申報產(chǎn)品進行簡要介紹,，對預期臨床使用安全性,、有效性有直接影響的性能參數(shù)和特征應詳細介紹。包括：
1.粒子種類,、束流配送方式(掃描束或散射束),、機架類型(旋轉機架、固定機架,、眼束機架等),、機架旋轉范圍、固定機架角度,。
2.能量范圍,、射程范圍、照射野范圍,、劑量率,、束斑范圍、半影寬度,、束流位置精度,。
3.治療方式。
4.治療計劃：患者解剖模型生成方式,、劑量優(yōu)化及計算方法,、生物劑量模型、RBE值的確定依據(jù),。
注：不同碳離子治療設備的生物劑量模型不同,，應特別關注其確定的依據(jù)。
5.呼吸門控和/或其他人體器官運動管理方式,。
6.圖像引導(具體成像方式),，患者位置驗證措施。
7.特殊治療技術(例如眼部治療)等,。
(三)各國上市信息綜述
申報產(chǎn)品在各國上市時間,、累積銷售量、累計治療病人數(shù)量,、治療的腫瘤部位,、腫瘤類型、治療效果,、不良反應情況(重點關注與產(chǎn)品技術/故障/誤操作相關的不良事件)等信息,。
(四)適用范圍及臨床使用相關信息
申請人應在產(chǎn)品適用范圍中明確申報產(chǎn)品的具體功能,、預期用途、適用人群,、適用部位等,，并明確其絕對禁忌癥、相對禁忌癥及相關的使用限制,。
關注以下內容：
1.設備的性能和功能(如圖像引導,、定位精度等)是否能達到開展少分割大劑量治療或小野單次大劑量治療的要求。
2.是否配備運動管理系統(tǒng),。
3.適用的疾病種類：惡性腫瘤,、良性腫瘤、功能性疾病,、動靜脈畸形等,。
4.適用的部位(頭頸、胸,、腹,、脊柱,、盆腔,、四肢等)，某些特殊部位(如：眼部治療),。
5.如果用于兒童治療,，應在使用說明書中說明：臨床使用單位需要遵守關于兒童治療資質的要求,。
(五)申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的對比分析
1.總體原則
確定要進行對比的同品種產(chǎn)品(包括制造商、產(chǎn)品名稱,、型號,、安裝地點、上市時間等),，同品種產(chǎn)品可以選擇一個或多個,，將申報產(chǎn)品與每一個同品種產(chǎn)品進行對比，證明二者之間基本等同,。
與同品種產(chǎn)品進行對比的項目均應包括但不限于《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》附2列舉的項目,，對比內容包括定性和定量數(shù)據(jù)、驗證和確認結果,，應詳述二者的相同性和差異性,，對差異性是否對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，應通過申報產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)進行驗證和/或確認,，如申報產(chǎn)品的非臨床研究數(shù)據(jù),、臨床文獻數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、針對差異性在中國境內開展的臨床試驗的數(shù)據(jù)等,。
對于申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的差異：應有充分的證據(jù)(包括臨床試驗信息)證明申報產(chǎn)品這些不同的技術特性不劣于同品種產(chǎn)品的安全性和有效性,。這些差異在本質上不會增加潛在傷害、形成新的安全性問題,、增加無效治療的可能性,。
申報產(chǎn)品與擬對比產(chǎn)品的適用范圍、工作原理,、結構設計、生產(chǎn)工藝,、主要功能,、性能指標、軟件核心功能等有較大臨床相關的差異時,，不能作為同品種產(chǎn)品進行對比,。包括但不限于以下情況：
適用范圍不同，如全身治療系統(tǒng)和用于身體某部位治療的專用系統(tǒng),，不能作為同品種產(chǎn)品進行對比,。
粒子種類不同，如質子治療系統(tǒng)和碳離子治療系統(tǒng),，不能作為同品種產(chǎn)品進行對比,。
束流配送方式不同，如掃描束和散射束不能作為同品種產(chǎn)品進行對比,。
機架旋轉/固定方式不同,，如固定機架和旋轉機架不能作為同品種產(chǎn)品進行對比。
性能指標差異較大,，如粒子束能量差異較大,，不能作為同品種產(chǎn)品進行對比。
軟件核心功能差異較大,，臨床相關的算法不同(如,，對劑量計算，生物學模型,，運動管理等造成影響),，不能作為同品種產(chǎn)品進行對比。
以下情況應進行臨床試驗：
(1)過去沒有在中國境內注冊過質子/碳離子治療設備,，所申請注冊的設備是企業(yè)在中國境內上市的首款設備,，沒有在中國境內進行過任何臨床試驗，應通過臨床試驗來獲得臨床適用證據(jù),。
(2)設備采用新的工作原理和結構設計,，屬于創(chuàng)造性的全新設備，國內市場上沒有與之類似的上市設備,。
(3)設備的臨床適用范圍增加了,，在原有的基礎上開發(fā)了新的臨床應用領域,。
(4)設備采用了新的關鍵器件，該器件具有新的技術特性,，其對設備的臨床應用和操作產(chǎn)生了較大的影響,。并且這種器件沒有充分的臨床驗證。
(5)采用了全新的操作方法,，如果缺乏完整的可用性工程設計文件檔案,，有必要經(jīng)過臨床應用試驗來驗證其設計的可用性(usability)。
(6)試驗室檢測無法確認安全和有效的設備功能,，如果這種功能是新的,，沒有以往的臨床經(jīng)驗，則必須通過臨床試驗數(shù)據(jù)來說明,。
臨床試驗具體要求見附錄,。
2.對比分析關注的內容
(1)技術指標對比分析
參照《質子/碳離子治療系統(tǒng)技術審查指導原則》表1技術指標對比表的內容進行對比。除表1內容外,，還應對比治療方式(例如：點掃描,、均勻掃描、單散射,、雙散射,、單次大劑量、少分割大劑量等),、運動管理方式,、患者位置驗證方式等差異對臨床使用的影響(包括安全性和有效性兩方面)。
(2)治療計劃對比分析
與同品種產(chǎn)品比較,，需考慮的重點有：治療計劃的劑量計算值和實際測量值的差異,、劑量計算模型、生物劑量模型(碳離子需特別關注生物等效劑量模型,、RBE值(relative biologic effectiveness,，相對生物學效應)的差異)、模型的局限性(如：移動目標管理等),。
對比內容包括但不限于上述項目,，對比內容包括定性和定量數(shù)據(jù)、驗證和確認結果,。
3.證明差異不對產(chǎn)品的安全性和有效性產(chǎn)生不利影響的支持性資料
包括非臨床資料和臨床數(shù)據(jù)資料兩方面,。
(1)非臨床資料：輻射安全測試、性能測試驗證資料(功能模塊測試驗證資料),、劑量分布特性資料,、準直器性能測試、生物相容性評價資料、生物等效劑量測試資料等,。
(2)臨床資料：臨床研究資料,、臨床文獻資料、投訴和不良事件數(shù)據(jù),、與臨床風險相關的糾正措施等,。
注：按照《食品藥品監(jiān)管總局關于執(zhí)行醫(yī)療器械和體外診斷試劑注冊管理辦法有關問題的通知》(食藥監(jiān)械管〔2015〕247號)第六條要求，如使用了同品種醫(yī)療器械的生產(chǎn)工藝,、臨床數(shù)據(jù)等資料,，申請人應提交同品種醫(yī)療器械生產(chǎn)工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料的使用授權書,。
(六)臨床數(shù)據(jù)收集
申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)可來自中國境內和/或境外公開發(fā)表的科學文獻和合法獲得的相應數(shù)據(jù),，包括臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻數(shù)據(jù),、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、投訴和不良事件數(shù)據(jù)(重點關注：與產(chǎn)品技術/故障/誤操作相關的不良事件)和與臨床風險相關的糾正措施數(shù)據(jù)等,。申請人可依據(jù)產(chǎn)品的具體情形選擇合適的數(shù)據(jù)來源和收集方法,。
1.臨床研究數(shù)據(jù)
應搜集申報產(chǎn)品、同品種產(chǎn)品所有相關的臨床研究數(shù)據(jù),。
申報產(chǎn)品或同品種產(chǎn)品在原產(chǎn)國上市前進行的臨床試驗資料,，上市后為確定產(chǎn)品的安全性或有效性(例如：某類疾病的治療效果)進行的臨床試驗資料，應提交倫理委員會意見,、臨床試驗方案和臨床試驗報告,。
2.投訴和不良事件數(shù)據(jù)
申請人應收集包括申請人建立的投訴和不良事件資料庫，以及各國監(jiān)管機構發(fā)布的不良事件資料庫中相應不良事件數(shù)據(jù),，如國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《醫(yī)療器械不良事件信息通報》《醫(yī)療器械警戒快訊》,，美國食品藥品管理局申請人與用戶機構設備使用數(shù)據(jù)庫(MAUDE)，英國醫(yī)療器械警報(MDA)等,。
申請人需提供申報產(chǎn)品及同品種產(chǎn)品醫(yī)療器械投訴及不良事件相關情況總結,。對投訴和不良事件發(fā)生的原因進行歸類，并分析各類別事件發(fā)生的原因,、頻次,、嚴重程度、和產(chǎn)品的關系,、處理措施,、處理結果等。對于嚴重不良事件,，應以列表的形式提供所有事件描述,、原因分析、處理方式、處理結果等具體信息,。
3.與臨床風險相關的糾正措施數(shù)據(jù)(比如召回,，公告，危險警告)
申請人應收集并提供申報產(chǎn)品和同品種醫(yī)療器械與臨床風險相關的糾正措施(如召回,、公告,、警告等)的具體信息、采取的風險控制措施等信息,。
召回的情況應描述召回的原因,、級別、處理措施,、處理結果等,。
(七)文獻檢索要求
臨床文獻數(shù)據(jù)的收集應保證查準、查全,。文獻檢索和篩選要素見《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》附5,。在文獻檢索開展前，需制定文獻檢索和篩選方案,內容及格式見《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》附6,。在文獻檢索和篩選完成后,，需編制文獻檢索和篩選報告,內容及格式見《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》附7。臨床文獻的檢索和篩選應具有可重復性,。文獻檢索和篩選人員應當具有相應的專業(yè)知識和實踐經(jīng)驗,。
1.數(shù)據(jù)庫的選擇
確定要檢索的科技出版物數(shù)據(jù)庫。建議選擇只包含同行審核出版物的數(shù)據(jù)庫,，比如Pubmed,、 Cochrane Library、 MEDLINE,、 EMbase等 ,。
2.檢索時間的確定及依據(jù)
應確定檢索的時間范圍及依據(jù)，例如：申報產(chǎn)品在境外上市的時間,，選擇對比的產(chǎn)品的上市時間等,。
3.文獻篩選標準/排除標準
文獻檢索后，需要確認無關的出版物,，將其排除在評價之外,。以下列舉了相關出版物應符合的標準：
(1)出版物引用了臨床數(shù)據(jù)(非實驗室數(shù)據(jù))。
(2)meta分析有更高的證據(jù)等級,，應被優(yōu)先納入,。
(3)僅限于用于人類的臨床數(shù)據(jù)(非動物數(shù)據(jù))。
4.數(shù)據(jù)分級
申請人應在文獻檢索和篩選方案中說明臨床證據(jù)分級的評價方法,，例如：推薦,、評估,、發(fā)展和評價分級工作組(the grading of recommendations assessment、development and evaluation working group, GRADE)評價系統(tǒng),，牛津循證醫(yī)學中心制定的證據(jù)水平評價標準,，等等。
(八)數(shù)據(jù)分析
臨床評價人員應全面評定搜集到的臨床數(shù)據(jù),。某些文獻的數(shù)據(jù)可能不適合證明產(chǎn)品的有效性,，但仍有適合證明產(chǎn)品安全性的數(shù)據(jù);反之亦然。
臨床評價人員應評估臨床數(shù)據(jù)中研究方法的科學合理性(例如,，防止?jié)撛诘臄?shù)據(jù)偏倚),、報告的結果和結論的正確性。應針對文獻中所陳述的不利結果,，分析造成這一結果的原因,，是由于產(chǎn)品的作用還是由于其他因素的影響，例如：由于治療方法差異,，或聯(lián)合使用藥物的影響,，或是由于偏倚。
建議將相關的臨床數(shù)據(jù)進行分組和分析,，從而總結出與待評估設備的安全性和有效性有關的信息,。
1.安全性考慮
治療的總劑量、靶區(qū)外的劑量分布,、定位精度、運動管理等對治療的安全性有影響,。
2.有效性考慮
主要考慮：腫瘤類型和腫瘤生物學因素,。
臨床療效主要與腫瘤的耐輻照度有關，取決于實施的劑量,。
3.分組分類方法舉例
質子治療和碳離子治療的數(shù)據(jù)應分別進行匯總分析,。
(1)按解剖部位分析
使用質子/碳離子治療系統(tǒng)治療患者時，治療的安全性,、有效性和治療劑量及腫瘤解剖部位有關,。在進行臨床數(shù)據(jù)分析時應關注不同部位腫瘤的相關影響因素，關注重要危及器官的耐受性及毒副反應情況,，關注定位精度,、固定裝置、運動管理系統(tǒng)等對治療的影響,。
(2)將患者按年齡分組
例如：按兒童,、成人等進行分組討論。
國際腫瘤學界公認,，對兒童進行質子放射治療,，取得了較好的治療效果,。但質子治療用于兒科患者治療，因涉及麻醉等技術,，使用單位應具備展開兒童治療的專業(yè)資質,。
由于目前碳離子治療設備較少、加之兒童病人較少等原因,，碳離子治療用于兒科患者的文獻較少,。碳離子治療用于兒科患者尚需進一步研究。
臨床數(shù)據(jù)分析時需關注質子/碳離子用于兒童治療的使用情況,。
(3)按使用的不同治療方法,、治療技術分類
例如：少分次大劑量、單次小野大劑量,、調強技術,、掃描束、散射束,、運動追蹤管理方法等,。
隨著精確放療技術的發(fā)展，圖像引導技術,、調強技術對腫瘤的精準治療起到了至關重要的作用,。考慮到不同腫瘤的放射生物學特性,，少分次大劑量治療的療效對某些腫瘤有一定優(yōu)勢,，但對治療系統(tǒng)的硬件要求較高，系統(tǒng)的綜合定位精度,、圖像引導技術,、患者固定方法等應能達到相應的要求才能實現(xiàn)少分次大劑量治療。某些腦部良性病變的治療需要單次小野大劑量治療技術,，對治療系統(tǒng)提出了更高的要求,。臨床數(shù)據(jù)分析過程可結合產(chǎn)品特性按上述治療方法、治療技術分類分析討論,。
(4)按腫瘤放射敏感性分類
例如：普通腫瘤,、輻射抗拒腫瘤。
通常質子/碳離子治療在不增加正常組織劑量的前提下,，可以適當提高治療的總劑量,，對于輻射抗拒腫瘤來說，有一定優(yōu)勢,。臨床數(shù)據(jù)分析過程中應特別關注,。
(5)按毒性種類分類
例如：急性毒性、亞急性毒性,、慢性毒性,，不同部位的毒性反應情況,。
(6)其他合適的分類方法
(九)結論
臨床評價報告應得出下述結論：待評價設備符合申請人的預期需求，其臨床獲益大于臨床安全性風險,，相關風險和副作用是可接受的,。
如果申請人的臨床證據(jù)尚不充足，無法得出上述評價結論,，則應獲得更多的臨床數(shù)據(jù),，例如進行臨床試驗(臨床試驗要求見附錄)，或擴大文獻檢索范圍,、繼續(xù)搜集臨床使用獲得的數(shù)據(jù)等,。在這種情況下，臨床評價是一個不斷循環(huán)和迭代的過程,。
三,、名詞解釋
3個月內死亡：患者質子或碳離子放射治療結束后，3個月之內死亡,。
3個月內死亡率：實施質子或重離子放射治療的患者,，3個月內死亡的患者數(shù)占同期質子或重離子放射治療患者總數(shù)的比例。
四,、參考文獻
1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》(國務院令第680號)
2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號)
3.《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局,、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號)
4.《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號)
5.關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告(國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號)
6.關于發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗倫理審查申請與審批表范本》等六個文件的通告(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第58號)
7.國家衛(wèi)生計生委辦公廳關于印發(fā)造血干細胞移植技術管理規(guī)范(2017年版)等15個“限制臨床應用”醫(yī)療技術管理規(guī)范和質量控制指標的通知(國衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2017〕7號)
8.GHTF SG5 N2R8：2007 Clinical evaluation
9.MEDDEV.2.7.1 Rev.4 Guidelines On Medical Devices Clinical evaluation：A Guide For Manufacturers And Notified Bodies, June 2009
附錄
質子/碳離子治療系統(tǒng)臨床試驗要求
一、總則
質子/碳離子治療系統(tǒng)臨床試驗(以下簡稱臨床試驗),，是指在具備相應條件的臨床試驗機構中,，對擬申請注冊的質子/碳離子治療系統(tǒng)在正常使用條件下的安全性和有效性進行確認或者驗證的過程。
臨床試驗應當遵守依法原則,、倫理原則和科學原則,，盡可能保障受試者以及相關人員的安全，有充分的科學依據(jù)和明確的試驗目的,。臨床試驗全過程應按照《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》的要求進行，包括方案設計,、組織實施,、監(jiān)查、核查,、質量控制以及數(shù)據(jù)的采集,、記錄、分析總結和報告等,。
二,、臨床試驗前的準備
臨床試驗前應按照《關于醫(yī)療器械臨床試驗備案有關事宜的公告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2015年第87號)要求備案。
質子/碳離子治療系統(tǒng)和治療計劃系統(tǒng)在進行臨床試驗前應通過驗收,，滿足臨床治療使用要求,。
治療室內所有與質子/碳離子治療相關的醫(yī)療設備,，如影像定位系統(tǒng)等，均應通過驗收測試,，符合臨床治療使用要求,。
碳離子治療系統(tǒng)應提供生物劑量模型、RBE值確定的依據(jù),，例如動物實驗資料等,。
三、臨床試驗醫(yī)療機構要求
臨床試驗醫(yī)療機構相關要求應符合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》《醫(yī)療器械注冊管理辦法》和《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范要求》,。
參與臨床試驗的醫(yī)療機構和相關人員的要求應符合國衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2017〕7號附件13的要求,。
臨床試驗醫(yī)療機構在制定臨床試驗方案時，參與人應包含放療臨床專家,、醫(yī)學物理專家,、統(tǒng)計學專家等。
四,、臨床試驗方案設計
(一)臨床試驗的目的
臨床試驗方案中應明確臨床試驗的目的,，明確安全性評價和有效性評價預期要達到的目標。
(二)臨床試驗設備及相關治療技術要求
不同束流配送方式,、不同機架旋轉/固定方式,、不同治療室、不同治療角度,、不同粒子種類的束流以及相關的治療技術(如適形,、調強、運動管理等技術)均應在臨床試驗中得到使用和驗證,。
(三)臨床試驗方法選擇
推薦采用前瞻性隨機對照臨床試驗,，也可根據(jù)具體情況采用單組目標值法。
如采用單組目標值法,，應提供目標值確定的依據(jù),。同時要注意單組目標值法有著很大的局限性，其主要缺陷是難以從設計上控制偏倚,。另外,，單組目標值法采用的是歷史信息對照，受時間,、空間等的限制,，產(chǎn)生目標值的對照人群與參加本次試驗的受試者人群可能來自不同的總體;因此，除試驗因素外,，可能影響試驗結果的因素眾多,，如：人口學特征、療效評價標準,、治療技術,、疾病分期或亞型,、疾病嚴重程度、伴隨用藥和觀察條件等,，致使試驗組和歷史信息對照組可比性差;還有一些潛在的,、非常重要但未被認知的、或無法測量的預后因子也可能影響試驗結果,。另一方面,，由于缺乏同期平行對照，難以對不良事件與產(chǎn)品的相關性以及不良事件發(fā)生率等進行科學的評價,。正是由于上述單組目標值法的局限性,，選擇單組目標值法時應極為審慎。在方案設計階段應與臨床專家和生物統(tǒng)計學家進行充分溝通,，達成共識后方能進行單組目標值臨床試驗,。
(四)臨床試驗的觀察終點和評價標準
臨床試驗應明確觀察終點，質子/碳離子治療系統(tǒng)臨床試驗的觀察終點分為安全性和有效性兩類,。
臨床試驗應同時觀察安全性和有效性,，觀察時間至少為放療結束后3個月。
建議采用最新版放射腫瘤學常用評價標準作為臨床試驗的評價標準,。如常見不良事件評價標準(CTCAE),、美國腫瘤放射治療協(xié)作組織放射損傷評分標準可以作為安全性評價標準。實體腫瘤療效評價標準(RECIST,、PERCIST)等可以作為有效性的評價標準,。
(五)病種覆蓋范圍
臨床試驗適應癥范圍應涵蓋擬裝機的醫(yī)療機構上市后計劃開展治療的相關病種(或部位)。建議關注質子/碳離子治療有優(yōu)勢的病種,。
按部位分：應包含頭,、頸、胸,、腹,、脊柱、盆腔的腫瘤,。
病種選擇：應盡可能均勻分配各部位,、各病種的腫瘤。
(六)受試者入組標準
臨床試驗必須有明確的入組標準,，設定入組標準時應考慮以下各方面：
1.適應癥：應選擇有質子/碳離子放療適應癥的受試者參與,。
2.同期治療：不推薦同期其他治療,，如有其他治療應間隔至少1個月,。
3.受試者年齡：18歲～80歲。
4.受試者狀況評價：體力狀況,、臟器功能經(jīng)醫(yī)生評價后,，判斷可以耐受質子/碳離子放療者,。
(七)受試者排除標準
臨床試驗方案必須有明確的排除標準，應剔除質子/碳離子放療風險大的受試者(考慮可能影響臨床試驗療效和安全性評價的因素)以及不能配合臨床試驗的受試者,。
在入組臨床試驗前30天內參加過其他藥物臨床試驗的患者應排除,。
(八)受試者入組前的基線評價
受試者入組前應接受基線評價，以確定是否適合質子/碳離子放療,，并作為治療中,、治療后療效及不良反應評價的基礎?；€評價應當包括對腫瘤的評價和患者器官功能的評價,，前者目的在于明確腫瘤的性質和分期以確定合適的治療方案，后者目的在于明確患者身體的基本狀況以評價是否能夠耐受質子/碳離子放療,。
(九)受試者的治療方案
治療方案的制定應當符合相關疾病的治療原則,，符合放射治療規(guī)范，符合臨床試驗的倫理要求,。質子/碳離子治療方案可以參考其他同類設備已獲得的經(jīng)驗來制定科學的劑量分割方案,。
臨床試驗方案中應制定典型病種的治療方案，包括粒子類型,、靶區(qū)總劑量,、劑量分割方案和危及器官的劑量限值等。病例報告表中應體現(xiàn)每一位受試者治療的粒子類型,、靶區(qū)總劑量,、分次劑量、照射次數(shù),、劑量分割方案,、危及器官劑量限值等。
五,、臨床試驗安全性評價
應在臨床試驗方案中明確安全性的具體評價指標及采用的評價標準,。
安全性評價包括急性和晚期毒性反應及不良事件兩方面。應記錄放療期間和放療后產(chǎn)生的任何不良事件,，采用常見不良事件評價標準(CTCAE),、美國腫瘤放射治療協(xié)作組織放射損傷評分標準進行分析、總結和報告,。
臨床試驗期間和放療結束后3個月隨訪期間內發(fā)生的不良事件用于安全性評價分析,。
六、臨床試驗有效性評價
應當在臨床試驗方案中明確有效性的具體評價指標及采用的標準,。
鑒于放療的局部性特性,，建議療效評價以局部控制情況為主，根據(jù)疾病的不同，合理采用臨床研究中通用的標準,，如實體腫瘤療效評價標準RECIST,、PERCIST。
有效定義為：CR+PR+SD,。
完全緩解CR,、部分緩解PR、疾病穩(wěn)定SD,、疾病進展PD,。
腫瘤標志物變化、功能性成像參數(shù)變化應作為參考因素進行分析評價,。
七,、統(tǒng)計學考慮
(一)總體要求
臨床試驗方案中的統(tǒng)計學考慮應包含臨床方案的設計、設計類型,、樣本量的計算參數(shù),、檢驗方法、檢驗水準等內容,。
為了保證受試者的安全性和數(shù)據(jù)的完整性,，建議采用中央登記系統(tǒng)入選受試者。
(二)樣本量的要求
為確保臨床試驗的可靠性,，應規(guī)定接受臨床試驗的最小入組樣本量,，最小樣本量的計算應符合統(tǒng)計學原則。
考慮到在臨床試驗過程中可能出現(xiàn)受試者脫落,，在最小樣本量基礎上,，需按照可能的預期脫落率增加受試者入組樣本量。
應規(guī)定不同解剖區(qū)域受試者的最小入組樣本量,，并說明理由,。由于放療導致的不良反應的發(fā)生與解剖區(qū)域關系密切，在患者入組時,，各部位的受試者應盡可能均衡分布,。
應規(guī)定不同粒子種類、不同掃描方式(掃描束,、散射束),、不同機架旋轉/固定角度的最小入組樣本量，并說明理由,。
(三)有效性評價樣本量計算
如果選擇單組目標值試驗,，要求雙側顯著性水平為0.05，把握度應為80%或以上,。
例如：
假設試驗組預期有效率為95%,，目標值設為80%,，雙側顯著性水平為0.05，把握度80%,，根據(jù)統(tǒng)計學計算，需要入組42例受試者,?？紤]10%脫落，共需要47例受試者,。
若CTCAE 3級急性毒性反應的比例超過5%,、或出現(xiàn)4級、5級急性毒性反應,，臨床試驗失敗,。
八、不良事件報告及應采取的措施
在臨床試驗過程中發(fā)生的任何不利的醫(yī)學事件以及非預期的癥狀,，包括異常的試驗發(fā)現(xiàn),，均被定義為不良事件。
臨床試驗中的任何不良事件(包括3個月內死亡率),，無論是否與質子/碳離子治療系統(tǒng)相關,，均需進行詳細記錄。記錄內容包括受試者信息,、不良事件類型,、發(fā)生的時間、頻率,、嚴重程度,、所處的治療階段(例如：治療中第幾天或治療后第幾天)、和質子/碳離子治療系統(tǒng)的關系等,，并對不良事件的原因進行綜合分析,，說明采取的處理措施、處理結果,。
不良事件和質子/碳離子治療系統(tǒng)的關系,，可分為以下五類：肯定有關、很可能有關,、可能有關,、可能無關、無關,。
九,、臨床試驗受試者隨訪
所有受試者應在開展臨床試驗的醫(yī)療機構進行隨訪，臨床試驗結束后仍需進行定期隨訪,。
不同疾病在臨床試驗方案中明確隨訪的頻率及隨訪要求,，以下作為參考：
(一)隨訪的時間和頻率
放射治療期間，至少每周觀察并記錄受試者情況;
放射治療結束后至6個月，至少每個月隨訪1次;
放療結束后6個月至1年,，至少每3個月隨訪1次;
放療結束后的第2,、3年，至少每6個月隨訪1次;
放療結束后的第4,、5年,，至少每1年隨訪1次。
(二)隨訪要求
受試者的隨訪應當包括安全性及有效性評價,。
受試者的一般情況,，建議使用國際通用的評分方法評價。
臨床癥狀和體征的變化,，應記錄臨床表現(xiàn),、腫瘤改善情況(影像學檢查、實驗室檢驗數(shù)據(jù))等,，并進行綜合分析,。
十、臨床試驗質量控制
臨床試驗質量控制應符合《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》要求,。
應制定規(guī)范的臨床治療標準操作規(guī)程,，治療流程中病人擺位和體位配對要有標準操作流程和質量控制，并嚴格按照標準操作流程執(zhí)行,。
為保證臨床試驗的質量,，可以組織獨立于臨床試驗、并具有相應培訓和經(jīng)驗的核查員對臨床試驗開展情況進行核查,，評估臨床試驗是否符合試驗方案的要求,。
十一、臨床試驗方案的調整
臨床實驗方案一旦審查獲批,，一般不可調整,。確需進行方案調整時，應符合《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》要求,。
十二,、臨床試驗方案的偏離
臨床試驗方案在執(zhí)行過程中，通常不應該出現(xiàn)與臨床試驗方案的偏離,。
放療中出現(xiàn)每次中斷1天,，出現(xiàn)5次以上，或每次中斷2天,，出現(xiàn)2次以上的療程中斷視為方案偏離,。
出現(xiàn)臨床試驗方案偏離時，須結合試驗方案的設計及受試者中斷放療的實際情況,，請相關專家就符合方案的數(shù)據(jù)集,、安全數(shù)據(jù)集等進行評估,。
發(fā)生因技術原因導致的預期治療不能完成的情況，或因受試者拒絕繼續(xù)治療,，無法獲得所需要的數(shù)據(jù)等情況,，所涉及的受試者的數(shù)據(jù)均應保留。
發(fā)生嚴重不良事件導致的受試者治療必須停止的情況時,，須重新評估臨床試驗是否能夠按照計劃繼續(xù)執(zhí)行,。
十三、臨床試驗總結報告
參照《關于發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗倫理審查申請與審批表范本》等六個文件的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第58號)中附件5《醫(yī)療器械臨床試驗報告范本》的要求編寫臨床試驗報告,。
臨床試驗總結報告提交之后仍需對治療后6個月、1年,、2年,、5年的情況進行總結，包括受試者詳細信息,、病種,、粒子類型、治療劑量,、副作用情況,、腫瘤局控率、復發(fā)率,、生存期和不良事件等,，并和光子治療效果進行對比，關注碳離子治療的情況,。
