在專科藥和生物技術(shù)領(lǐng)域,，擁有超過20年銷售經(jīng)驗的Corey Davis博士現(xiàn)專注于阿片類流行危機(jī)對美國的影響以及非阿片類藥物替代治療疼痛的發(fā)展,。Davis博士目前是Seaport Global Securities股票研究部的總經(jīng)理,。
對于這個行業(yè)的研發(fā)狀況，Davis博士表示,，生物技術(shù)公司和醫(yī)藥公司希望醫(yī)療健康提供方和保險公司擱置廉價而有效的阿片類止痛藥,，而支持新的、更昂貴的非阿片類藥物,，但這條說服之路非常的艱辛,。 Davis博士說，生物技術(shù)和醫(yī)藥公司的一個關(guān)鍵目標(biāo)是,，解決阿片類藥物所造成的醫(yī)療健康系統(tǒng)的總體負(fù)擔(dān),，不僅是與成癮性相關(guān)的巨額費用，還應(yīng)包括手術(shù)后因阿片類藥物所產(chǎn)生的副作用如鎮(zhèn)靜,，呼吸抑制和便秘等,，而在醫(yī)院進(jìn)行額外治療的成本。
Davis博士于2017年12月加入Seaport Global,，之前他任職于HC Wainwright & Co.,。他還在Canaccord Genuity度過了兩年，在Jefferies度過了四年,，在Natixis Bleichroeder度過了三年,。他于1997年在Hambrecht & Quist開始他的職業(yè)生涯，該公司后被摩根大通收購,，他在那里工作了九年,。
近日，Davis博士接受了藥明康德的專訪,，與我們共同探討了生物技術(shù)和醫(yī)藥公司開發(fā)非阿片類止痛藥所取得的重大進(jìn)展,，以及整體醫(yī)療體系在減少阿片類藥物使用方面所取得的成果。
Q：為什么醫(yī)藥行業(yè)在開發(fā)阿片類止痛藥有效替代品方面進(jìn)展緩慢?
Corey Davis博士：直到最近,，也還沒有開發(fā)替代品的緊迫感,。最近，我是指過去5年左右,。阿片類流行危機(jī)越來越老生常談,，且引起了媒體的關(guān)注，這是一個巨大的問題,。從社會角度看,，開發(fā)阿片類替代品的緊迫感已經(jīng)提高。但是,，除非有經(jīng)濟(jì)刺激,，否則藥物不會得到開發(fā)。
要更具體地回答這個問題,，可能有10個不同的原因,。首先,，阿片類藥物從效力的角度來說，非常適合緩解疼痛,，然而在安全性方面很糟糕,。但這很難與阿片類藥物的療效相抗衡。醫(yī)藥公司已經(jīng)廣泛研究其替代品,。最理想的狀況是,，開發(fā)一種藥物，其具有阿片類藥物的效力及安慰劑的副作用,。
但其他原因是,，臨床試驗因為一系列不同的原因，不僅難以開展,，而且難以取得成功,。有一個非常高的安慰劑率。在過去10年中,，疼痛試驗中的安慰劑率一直在增加,，而疼痛試驗中的藥效保持不變。所以,，兩者之間的區(qū)域變得更難以梳理,。
另一個原因是，與其他疾病終點不同,，疼痛是完全主觀的,。沒有疼痛的替代性指標(biāo)，沒有可以測量的生物標(biāo)志物,。這完全取決于患者對自己疼痛的評價,。
無論是在考慮癌癥疼痛，由炎癥或組織損傷引起的疼痛,，還是神經(jīng)性疼痛,，偏頭痛，腸易激綜合征疼痛或纖維肌痛,，都存在巨大的不同疼痛狀況的異質(zhì)性,。每個人都有不同的病理生理學(xué)，因此當(dāng)嘗試進(jìn)行疼痛臨床試驗時,，并不一定適合所有人,。3期試驗的失敗率很高，回過頭看,，臨床前模型也許可以更好,，尤其是與其他領(lǐng)域相比。
最重要的是,，相對于便宜的類阿片類藥物,，支付方和保險公司幾乎沒有優(yōu)先考慮任何新型止痛藥物的高價溢價。所以,，這又減少了醫(yī)藥公司的動力,。此外，還有大量的新聞,，援引了保險公司拒絕償付具有較低成癮性風(fēng)險和其他副作用的新品牌藥的報道,。
所以，盡管事實上這是最大的單一藥品市場,，但沒有新型止痛藥物的涌入,。我認(rèn)為這種情況正在發(fā)生變化，但距離實現(xiàn)我們的目標(biāo),，還要好幾年的時間,。
Q：開發(fā)非阿片類藥物有哪些科學(xué)和監(jiān)管方面的挑戰(zhàn)?
Corey Davis博士：首先，我會說確定靶點可能不是一個挑戰(zhàn),。也許已知的靶點不會成為可藥用靶點,，但有很多靶點，至少有新藥的假設(shè)靶點,，如不同的離子通道,，大麻素受體，NGF(神經(jīng)生長因子)和大量的GCPRs(G蛋白偶聯(lián)受體),。
因此,，除了靶點之外，需要的第二個科學(xué)研究是,，根據(jù)動物模型開發(fā)更好的臨床前模型,，這些模型更能預(yù)測這些藥物在人體內(nèi)的行為，因為我們已經(jīng)知道在臨床前試驗中起作用的那些藥物,，在人體中根本不起作用,，反之亦然。
我要說的第三點是,，找到可靠的替代生物標(biāo)志物(如炎癥信號),，肯定有助于消除臨床試驗中使用的終點的一些主觀性。第四個是,，在臨床試驗設(shè)計中使用各種工具,，最小化安慰劑反應(yīng)，這種變化也會成為這個問題的一部分,，也是監(jiān)管的障礙和挑戰(zhàn),。
談到了監(jiān)管方面的障礙，但具體而言,，這些挑戰(zhàn)將是諸如主要臨床終點的選擇,。他們非常標(biāo)準(zhǔn)化,，但他們可以變得更好。例如,，F(xiàn)DA似乎更傾向于將“反應(yīng)者分析”作為主要終點,，而不是對從基線到終點的平均疼痛評分差異的分析。這不僅可以為醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供更多的信息,，而且可以幫助臨床醫(yī)生查看疼痛評分有一定比例變化的患者比例,。因此，這有助于書寫標(biāo)簽,，如果提供反應(yīng)者分析,，還有助于告知臨床醫(yī)生患者可以預(yù)期的結(jié)果。
其他項目包括(臨床試驗的)足夠的動力,，并為所需的適應(yīng)癥選擇合適的患者人群,。例如，在臨床試驗中,，接受阿片類藥物的患者表現(xiàn)與不用阿片類藥物的患者不同,。
正如我所提到的，不同類型的疼痛并不都具有相同的病理生理學(xué),，因此必須確保所看的適應(yīng)癥入組了適當(dāng)?shù)幕颊?mdash;—并排除患有不同形式疼痛的患者,。如果該癥狀只是慢性疼痛，請確保使用恰當(dāng)?shù)哪Ｐ?。這個使用過程已經(jīng)相當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化,，比如對于急性術(shù)后疼痛是因為拇囊炎切除術(shù)，對于慢性疼痛是因為骨關(guān)節(jié)炎或背痛,。但仔細(xì)選擇適當(dāng)?shù)幕颊呷巳?，對于臨床試驗的成功和監(jiān)管都是至關(guān)重要的。
Q：非阿片類藥物戰(zhàn)略在未來5到10年會如何演變?進(jìn)入這一領(lǐng)域的公司數(shù)量是否會增加?
Corey Davis博士：推動新藥開發(fā)最大的動力就是臨床需求,，其次是經(jīng)濟(jì)刺激,，以及多達(dá)10%到40%的公眾患有慢性疼痛。每年開出超過2.5億個止痛藥的處方,。據(jù)我所知,，就數(shù)量而言，這仍是單一最大的醫(yī)藥市場,。
最終用戶的需求顯然存在,。人們總是會遭受疼痛，需要接受治療,。因此,，下一個重要步驟是，保險公司愿意為新藥進(jìn)行償付，以確保經(jīng)濟(jì)刺激的完整性,。隨著來自政治方面,，來自社會前沿的壓力越來越大——要求阿片類藥物進(jìn)入更好層次的報銷，這將增加醫(yī)藥公司進(jìn)入該領(lǐng)域的動力,。
在過去的20年中,，出現(xiàn)了很多現(xiàn)有藥物的新配方,，而不是新分子,。我認(rèn)為這將會發(fā)生巨大的改變，因為這些新配方實際上并不具有創(chuàng)新性,。我認(rèn)為只要需求在那里,，并且獲得治療報銷的經(jīng)濟(jì)刺激獲得批準(zhǔn)，就會有公司進(jìn)入該領(lǐng)域,，且所有的事情都將朝著正確的方向發(fā)展,。
Q：有多少非阿片類藥物正在研發(fā)中?
Corey Davis博士：2018年2月，生物技術(shù)創(chuàng)新組織(Biotechnology Innovation Organization)發(fā)表了一篇名為“Pain and Addiction Therapeutics”的論文,，這是最好的來源,。他們展示了在新藥申請(NDA)或生物制品許可申請(BLA)階段的四種新型非阿片類藥物，3期臨床階段的21種,，2期臨床的49種,，以及1期臨床階段的35種藥物。所以,，新型非阿片類藥物有非常多的臨床后期階段化合物,。
Q：開發(fā)有效的非阿片類藥物需要哪些科學(xué)進(jìn)展?
Corey Davis博士：很多科學(xué)其實我們都明白，但需要澄清是,，這與腫瘤學(xué)的一些科學(xué)進(jìn)展不同,。免疫腫瘤學(xué)正在迅猛發(fā)展，在此之前,，研發(fā)需要取得進(jìn)展,。跨越了這個障礙,，于是免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域現(xiàn)在爆發(fā)了,。
我所提到的一些科學(xué)，比如,，澄清更多的靶點,，只要那里有靶點，我們總能夠找到,。一個例子是CGRPs(降鈣素基因相關(guān)肽),，它們在偏頭痛中是相當(dāng)新的，其中有一些可能在未來的一兩年內(nèi)上市。這是識別靶點和該類藥物在科學(xué)方面的一大進(jìn)步,。
輝瑞和禮來公司擁有的NGF受體阻斷劑(tanezumab,，目前正在等待最終的3期臨床數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)來自7,，000名患者所參與的6項研究)是新靶點的一個很好的例子,，也是新一類藥物。這類藥物受到罕見的關(guān)節(jié)損傷和周圍神經(jīng)系統(tǒng)副作用的困擾,，所以仍然是一個高風(fēng)險的領(lǐng)域,。
正如我之前提到的，我確實認(rèn)為我們需要更好的臨床前模型,，但醫(yī)藥公司和科學(xué)家已經(jīng)詳盡地研究了這些模型,，所以我不知道我們是否能夠?qū)Υ吮в邢ＭＮ疫€提到了更可靠的替代標(biāo)記物,。人們也一直在尋找這些標(biāo)記物,，但無濟(jì)于事。所以,，我不確定在科學(xué)前沿方面還有哪些可以做和將可以做的,，以幫助我們推動這些新藥的開發(fā)。
Q：是否應(yīng)該有更多的激勵措施來開發(fā)非阿片類止痛藥?如果是,，您會什么建議?
Corey Davis博士：是的,，我們需要更多的激勵措施。但是,，財政刺激措施是獲得藥物開發(fā)的關(guān)鍵誘因,。如果財政不到位，那歷史經(jīng)驗表明,，有前途的計劃都永遠(yuǎn)不會找到必要的投資,。FDA的孤兒藥法案是確保為罕見病開發(fā)有效的療法而制定的最佳立法之一。在許多情況下,，這些藥物可以挽救患者的生命,，如果沒有經(jīng)濟(jì)刺激措施，孤兒藥肯定不會發(fā)展起來,。
因此,，如果立法者推動創(chuàng)造性立法來幫助抗擊阿片類藥物流行危機(jī)，那么現(xiàn)有工具可以幫助公司開發(fā)新型止痛藥,。事實上,，目前在眾議院能源和商務(wù)委員會內(nèi)有64項擬議法案在美國國會討論。
保險公司的壓力在于,，為這些新藥進(jìn)行與市場上銷售了幾十年,、便宜的阿片類藥物同等水平的償付,。這是真正所需的。如果這一點沒有改變,，藥物就不會得到開發(fā),。
有一家名為Pacira Pharmaceuticals的公司重新配方了一種老式的短效藥物布比卡因(bupivacaine)，以制造一種名為Exparel的長效型藥物,。這是一種麻醉劑,，不是鎮(zhèn)痛劑。當(dāng)把術(shù)后Exparel的標(biāo)簽價格(300美元)與泵中的廉價液體嗎啡價格比較時,，嗎啡的成本幾乎可以忽略不計,。
但是當(dāng)把所有可能的成本考慮在內(nèi)時，比如盡早讓患者離開醫(yī)院,，讓他們早點走動,，并避免急性和慢性使用阿片類藥物所造成的嚴(yán)重風(fēng)險，Exparel已被證明具有成本效益,，因為它具有可靠的阿片類風(fēng)險豁免效應(yīng)。這是一個強(qiáng)有力的論據(jù),，直接到達(dá)管理執(zhí)行層,，他們可以更好地評估不具有阿片類風(fēng)險的替代品對整個體系的益處。
這些財政激勵措施并非立即見效,，醫(yī)藥公司正協(xié)同政策制定者及醫(yī)院系統(tǒng)一起來證明非阿片類藥物的成本效益,，因此，非阿片類藥物正在緩慢地得到認(rèn)可,。
Q：把非阿片類藥物帶給患者需要什么樣的合作伙伴關(guān)系?傳統(tǒng)的生物技術(shù)-醫(yī)藥合作伙伴關(guān)系模式是否仍然相關(guān)?
Corey Davis博士：是的,，這個傳統(tǒng)的醫(yī)藥生物技術(shù)合作伙伴模式在每個治療領(lǐng)域都存在。事實證明,，大多數(shù)創(chuàng)新都是在較小的,、更具創(chuàng)業(yè)精神的企業(yè)中發(fā)生的。這種狀況還將延續(xù),。
例如,，Nektar公司有一種藥物NKTR-181，該藥物是在FDA建檔的慢性疼痛治療藥物,。該藥物對傳統(tǒng)阿片類藥物進(jìn)行了微調(diào)整,，并且已被證明具有較低的濫用性。該公司正在積極尋求合作伙伴,，以幫助其產(chǎn)品的推廣,。
再以Cara Therapeutics公司為例，該公司正在開發(fā)一種代號為CR845(一種κ阿片受體激動劑)的藥物,。該藥物一直處于疼痛和瘙癢適應(yīng)癥的臨床晚期試驗階段,。在臨床2期慢性疼痛的研究中,，845口服版本未能與安慰劑分開，即使很明顯與基線存在差異,。但具有強(qiáng)大的安慰劑效應(yīng)不允許(試驗)清除藥物效應(yīng),。對于慢性疼痛適應(yīng)癥，可能不會有任何進(jìn)一步的研究,，因為Cara的研究發(fā)現(xiàn),，該藥物治療與腎病相關(guān)的瘙癢非常有效，也可能是肝病相關(guān)的瘙癢和特應(yīng)性皮炎相關(guān)的瘙癢癥,。
所以,，這是一種正在開發(fā)用于治療疼痛的止痛藥，但并沒有奏效,，所以該公司正在改變方向,，轉(zhuǎn)向另一種瘙癢癥?；氐胶献骰锇殛P(guān)系,，對于一些較小的領(lǐng)域(如瘙癢癥)，Cara不需要合作伙伴,。最終,，公司可能需要合作伙伴來推廣該藥物，但合作伙伴所能提供的最重要的是資金,，其次是商業(yè)基礎(chǔ)設(shè)施,。
Q：哪些生物技術(shù)公司正在率先開發(fā)非阿片類藥物?
Corey Davis博士：比如，剛剛提到的Cara,。Nektar是另一個有臨床晚期階段在研藥物的公司,。Pacira與Exparel也是率先開發(fā)非阿片類藥物的公司。Heron Therapeutics公司還在開發(fā)延遲釋放布比卡因用于治療手術(shù)后疼痛,，該研究比Pacira的晚了六年,，但有一些不同的特征。Trevena在開發(fā)研究傳統(tǒng)阿片類藥物的微調(diào)整,，適用于術(shù)后疼痛,。
大型醫(yī)藥公司輝瑞和禮來有tanezumab治療慢性疼痛。安進(jìn),，Teva Pharmaceuticals,，艾爾建和禮來，都在開發(fā)治療偏頭痛的CGRP藥物,。
我認(rèn)為現(xiàn)在就對一些從事非阿片類藥物研究的小公司做出結(jié)論還為時過早,，因為要確定某些事情之前，必須完成一項控制良好的2期臨床試驗,。
Q：阿片類藥物在治療疼痛方面是否還有一席之地,，還是應(yīng)該逐步淘汰?
Corey Davis博士：我的答案是不應(yīng)該淘汰,。我相信其他人會有不同的答案，那些人或許有朋友或者親人沉迷阿片類藥物的可怕經(jīng)歷,。這是一個非常困難的問題,。
我認(rèn)為，如果全面取消阿片類藥物,，那將會給很多患者帶來傷害,。當(dāng)然，阿片類藥物應(yīng)該更加受到控制,。要做到這一點,，就是開發(fā)出可用的替代品。
正確的做法是有其他的治療選擇,，這樣患者可以減少對阿片類藥物的依賴,，且仍然能有效緩解疼痛。比如,，一個16到22歲的孩子因為運動而受傷,，他從未服用過阿片類藥物，但因為相關(guān)的手術(shù)治療,，結(jié)果在日常的醫(yī)療過程中對阿片類藥物上癮,。所以，應(yīng)該盡量減少阿片類藥物的使用,，而不是完全消除阿片類藥物的可用性。
Q：非阿片類藥物如何影響醫(yī)療體系?會有大量的成本節(jié)省嗎?
Corey Davis博士：有一種短視的觀點,，是把一種新藥的成本與傳統(tǒng)的,、高度通用的藥物成本相比較。顯而易見,，這樣的比較沒有節(jié)省成本,。
事實上，結(jié)果可能完全相反,，這取決于創(chuàng)新產(chǎn)品所能提供的優(yōu)勢,。便宜的阿片類仿制藥很難被打敗，特別是因為它們相當(dāng)有效,。但是,，當(dāng)從醫(yī)療健康系統(tǒng)的整體負(fù)擔(dān)出發(fā)，而不僅是阿片類藥物的濫用問題,，那么就可以在三個方面有巨大的節(jié)?。褐苯拥尼t(yī)療健康，工作場所和刑事司法系統(tǒng),。直接的醫(yī)療健康項目,，如減少外科手術(shù)后住院天數(shù),，治療與阿片類藥物相關(guān)的副作用，如呼吸抑制,、鎮(zhèn)靜和摔倒,、便秘以及過量服用。工作場所指的是,，損失的工作時間和因治療或成癮而導(dǎo)致的生產(chǎn)力損失,。最后，刑事司法系統(tǒng)的阿片類成癮性代價是天文數(shù)字,，但難以量化,。
另一方面，阿片類藥物引起的便秘是一種新的FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥,。所以,，如果你避免使用阿片類藥物，你不必為此而治療便秘,?？瘁t(yī)生和住院是很大一部分醫(yī)療健康系統(tǒng)的支出。如果可以通過開發(fā)更有效的止痛治療來減少這兩件事情,，那么可以節(jié)省大量的資金,。
所以，對于這個問題的直接答案是肯定的,，絕對會節(jié)省大量成本,，但需要在整個系統(tǒng)中，通盤考慮問題,。
