在美國,，罕見病的定義為每年患病人數(shù)少于20萬人(或發(fā)病人口比例小于1/1500)的疾病，而孤兒藥是預防,、治療,、診斷這類疾病的藥物。在美國，大約有3000萬人患上罕見病,，其中約有50%是兒童,。在世界范圍內(nèi)，約有3.5億人患有一種或以上的罕見病,，大約80%的罕見病是源于基因遺傳的,。目前，美國估計罕見病大約7000種,，但美國食品和藥物管理局(FDA)批準的治療這些罕見疾病的藥物還不到500個,。罕見病的流行病學分布也是不平衡的，大約350種疾病患者占所有患罕見病患者總人數(shù)的80%,。
為鼓勵制藥公司開發(fā)治療罕見疾病的方法,，美國于1983年推出了《孤兒藥物法》(ODA)通過提供如研發(fā)補助，稅收減免,，免收監(jiān)管費用,，優(yōu)先評估審批和市場排他等多項激勵措施，促進罕見病新藥的研發(fā),。在世界范圍內(nèi),，其他國家也在紛紛效仿美國，日本在1993年,、歐洲醫(yī)藥協(xié)會在2000年通過相應的法案鼓勵罕見病的研究,，盡管各國對于罕見病的定義(門檻)有所不同，但各國都有財務補助措施,。
2011年,，由于研發(fā)補足沒有明顯增加，外界對于藥物研發(fā)企業(yè)多有看衰,，但一些分析人士開始注意到行業(yè)內(nèi)的利好政策——孤兒藥,。特別在一些研發(fā)初期效果不明確的新型、前沿型的項目上(如高通量篩選和人類基因組測序技術),，罕見病患者的數(shù)量相對較少的特點,，使得大規(guī)模研究的經(jīng)濟可行性的優(yōu)勢得到顯現(xiàn)。
本文通過建立數(shù)據(jù)集來分析已經(jīng)上市藥物—靶點關系和處在臨床試驗中藥物數(shù)據(jù),，探析孤兒藥在藥物研發(fā)中主要方向和意義,。
FDA批準新分子實體呈上升趨勢
從1983-2017年，F(xiàn)DA批準了667種獨特的新型的分子實體藥物(NMEs) (圖1A,，B),，其中176種藥物有孤兒藥資格。在這期間上市的202個新型NMEs(靶向375個新的藥物靶點)(圖1C),，其中就包括85種新型孤兒藥(靶向155個以前未開發(fā)過的分子靶點的),，而到2017年經(jīng)批準上市的新機制藥中孤兒藥已經(jīng)占據(jù)80%(圖1 D),。
2014年，孤兒藥占FDA批準的所有NMEs的55%,，在2015-2017年保持了43%-44%的比例。而比例的下降與FDA每年申請罕見病的孤兒藥資格(orphan designations)的數(shù)量增加有關,，孤兒藥資格藥物數(shù)量從2002年的約60個增加到2010年的200多個,，到2017年11月多達427個(圖2)。
藥物品類的創(chuàng)新
FDA新批準的藥物中抗體類藥物的比例呈上升趨勢,，從2013年的3%上升到目前評估的7%,。此外在這個時間段內(nèi)，生物制品占已批準藥物中的比例由14%的增加到20%,，新批準上市的小分子化學藥物的比例從2013年的86%下降到2017年的78%,。這一變化同樣在臨床試驗中也觀察到，小分子化藥在所有臨床藥物試驗中所占的比例從63%下降到57%,。這一期間大量新型生物制藥臨床試驗如免疫療法,、基因療法、RNAi,、反義寡核苷酸,、自體細胞療法得到極大發(fā)展(圖3) 。
在臨床試驗中,，目前具有孤兒藥資格的藥物在新型藥物中比例擴大,。在傳統(tǒng)生物制藥中，有孤兒藥資格的融合蛋白和抗體-化藥軛合物分別占這些藥物類別的42%和30%,。新型生物制藥中,，有孤兒藥資格反義寡核苷酸和基因治療分別占藥物制劑的37%和50%?？傊?，具有孤兒藥指定資格藥物占正在開發(fā)的所有新型生物制藥的33%，在臨床試驗中研究占的所有生物制藥中的28%,。
抗癌藥物為主導的藥物的研發(fā)
通過對數(shù)據(jù)集分析可以明顯看出抗癌藥物的研發(fā)一直是藥物研發(fā)的主攻方向之一(表1),。抗癌藥物占所有批準的藥物近22%(147種),，其中有60%(88種)有孤兒藥資格(圖4),。在臨床試驗中，抗腫瘤藥物臨床試驗占整個數(shù)據(jù)集的1/3以上(937項試驗),，其中33%(307)的抗腫瘤藥物有孤兒藥資格,。
抗腫瘤孤兒藥銷售量也開始呈現(xiàn)上漲趨勢，其中四個“重磅炸彈”藥物：Lenalidomide,、Nivolumab,、Pbrobrolizumab和Ibrutinib(“重磅炸彈”藥物即每年銷售額超過10億美元)。
孤兒藥物獲得“重磅炸彈”的之稱是通過多種因素疊加，如市場排他性指定,、溢價定價,、同一種藥物的多種適應癥，以及標簽外使用,。
結束語和未來方向
從數(shù)據(jù)分析中清楚地看到,，孤兒藥研發(fā)已經(jīng)成為尋找和確立新型藥物靶點的關鍵，并且在臨床試驗中為新藥研發(fā)做出了重大貢獻,。1983-2017年所有獲得批準的NMEs中,，超過1/4有孤兒藥資格，1999-2017年臨床試驗數(shù)據(jù)集中孤兒藥物臨床試驗也占據(jù)1/4,。因此,，很明顯，醫(yī)藥行業(yè)轉向研究新的治療罕見疾病,。
而促成了醫(yī)藥行業(yè)轉向孤兒藥開發(fā)的因素,，除了FDA提供的孤兒藥計劃的財務激勵措施外，從二期臨床試驗到上市,，孤兒藥的臨床開發(fā)周期比非孤兒藥物明顯縮短,，分別為3.9年和5.4年。這些更快的研發(fā)過程和更易通過的藥品上市申請,，再加上對經(jīng)濟回報不斷擴大的預測,，都對孤兒藥研究和發(fā)展起到了推波助瀾的作用。
2017年2月的《孤兒藥物報告》評估稱,，預計到2022年,，孤兒藥物的年均增長率或復合增長率將相比于2017年增加11.1%，這比非孤兒藥物的年均增長率高出5.3%,。在全球范圍內(nèi),，預計到2022年，處方藥銷售額將達到1.06萬億美元,，其中孤兒藥物的銷量增長了近三分之一(32%),。此外，孤兒藥占(6/20)的預計最有價值的研發(fā)項目的30%,，其中四個預計成為“重磅炸彈”式藥物,。
總之，孤兒藥物在NMEs批準中所占的比例越來越大,，獲得孤兒藥資格將極大促進其臨床研發(fā),。孤兒藥是生物制藥和臨床藥物試驗中的重要組成部分。同時,，獲得孤兒藥物資格也意味這能夠為制藥行業(yè)帶來相當可觀的財務回報,。
作者語
2014年的“冰桶挑戰(zhàn)”為國內(nèi)做了一場罕見病——漸凍癥的科普,，讓我們了解到身邊生活著許多罕見病患者，他們面臨的是先天性的,、慢性的,，流行率低的，但卻常常危及生命的疾病,，但這些疾病卻無藥可醫(yī),。利潤率低是罕見病藥物研發(fā)乏力的原因之一，近十年,，癌癥、心腦血管等嚴重影響全人類生命健康的疾病也一直是藥物研發(fā)的熱點,，而孤兒藥正如其名,，被冷落、被丟棄,。但從本文數(shù)據(jù)和分析中來看,，投入孤兒藥的研發(fā)不僅帶動新藥的發(fā)展，還可以憑借政策優(yōu)勢取得豐厚的收益回報甚至取得“重磅炸彈”式的效果,，但國內(nèi)在相關方面的立法和醫(yī)保政策引導不足,，罕見病—孤兒藥的研發(fā)很難出現(xiàn)“質(zhì)的飛躍”。
今年政府出臺了“實際進口的全部抗癌藥實現(xiàn)零關稅”,、“國外已上市,、中國還沒有的抗癌新藥”，上海正試點探索先行使用,，一系列的政策,，必定會進一步加快國外醫(yī)藥巨頭競逐中國市場的步伐，國內(nèi)藥企自身能力,、財力的不足能否應對這一系列沖擊?衛(wèi)健委在6月8日印發(fā)的“《關于公布第一批罕見病目錄的通知》”可以看出孤兒藥研發(fā)的政策不再只是學界的呼吁,，利好行業(yè)的實質(zhì)性的舉措也會出臺，研發(fā)孤兒藥或許可以提供一條供國內(nèi)藥企在某些領域可以同國外藥企“齊頭并進”甚至“彎道超車”的路線,。這樣,，不僅可以彌補我國罕見病-孤兒藥市場的空白，帶動國內(nèi)藥物研發(fā)水平的提升,，也讓罕見病患者得到更多的關愛,。
