在美國，罕見病的定義為每年患病人數(shù)少于20萬人(或發(fā)病人口比例小于1/1500)的疾病,，而孤兒藥是預(yù)防,、治療、診斷這類疾病的藥物,。在美國,，大約有3000萬人患上罕見病，其中約有50%是兒童,。在世界范圍內(nèi),，約有3.5億人患有一種或以上的罕見病，大約80%的罕見病是源于基因遺傳的,。目前,，美國估計(jì)罕見病大約7000種，但美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的治療這些罕見疾病的藥物還不到500個(gè),。罕見病的流行病學(xué)分布也是不平衡的,，大約350種疾病患者占所有患罕見病患者總?cè)藬?shù)的80%。
為鼓勵(lì)制藥公司開發(fā)治療罕見疾病的方法,，美國于1983年推出了《孤兒藥物法》(ODA)通過提供如研發(fā)補(bǔ)助,，稅收減免，免收監(jiān)管費(fèi)用,，優(yōu)先評估審批和市場排他等多項(xiàng)激勵(lì)措施,，促進(jìn)罕見病新藥的研發(fā)。在世界范圍內(nèi),，其他國家也在紛紛效仿美國,，日本在1993年、歐洲醫(yī)藥協(xié)會在2000年通過相應(yīng)的法案鼓勵(lì)罕見病的研究,，盡管各國對于罕見病的定義(門檻)有所不同,，但各國都有財(cái)務(wù)補(bǔ)助措施。
2011年,，由于研發(fā)補(bǔ)足沒有明顯增加,，外界對于藥物研發(fā)企業(yè)多有看衰，但一些分析人士開始注意到行業(yè)內(nèi)的利好政策——孤兒藥,。特別在一些研發(fā)初期效果不明確的新型,、前沿型的項(xiàng)目上(如高通量篩選和人類基因組測序技術(shù))，罕見病患者的數(shù)量相對較少的特點(diǎn),，使得大規(guī)模研究的經(jīng)濟(jì)可行性的優(yōu)勢得到顯現(xiàn),。
本文通過建立數(shù)據(jù)集來分析已經(jīng)上市藥物—靶點(diǎn)關(guān)系和處在臨床試驗(yàn)中藥物數(shù)據(jù),，探析孤兒藥在藥物研發(fā)中主要方向和意義。
FDA批準(zhǔn)新分子實(shí)體呈上升趨勢
從1983-2017年,，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了667種獨(dú)特的新型的分子實(shí)體藥物(NMEs) (圖1A,，B)，其中176種藥物有孤兒藥資格,。在這期間上市的202個(gè)新型NMEs(靶向375個(gè)新的藥物靶點(diǎn))(圖1C),，其中就包括85種新型孤兒藥(靶向155個(gè)以前未開發(fā)過的分子靶點(diǎn)的)，而到2017年經(jīng)批準(zhǔn)上市的新機(jī)制藥中孤兒藥已經(jīng)占據(jù)80%(圖1 D),。
2014年,，孤兒藥占FDA批準(zhǔn)的所有NMEs的55%，在2015-2017年保持了43%-44%的比例,。而比例的下降與FDA每年申請罕見病的孤兒藥資格(orphan designations)的數(shù)量增加有關(guān),，孤兒藥資格藥物數(shù)量從2002年的約60個(gè)增加到2010年的200多個(gè)，到2017年11月多達(dá)427個(gè)(圖2),。
藥物品類的創(chuàng)新
FDA新批準(zhǔn)的藥物中抗體類藥物的比例呈上升趨勢,，從2013年的3%上升到目前評估的7%。此外在這個(gè)時(shí)間段內(nèi),，生物制品占已批準(zhǔn)藥物中的比例由14%的增加到20%,，新批準(zhǔn)上市的小分子化學(xué)藥物的比例從2013年的86%下降到2017年的78%。這一變化同樣在臨床試驗(yàn)中也觀察到,，小分子化藥在所有臨床藥物試驗(yàn)中所占的比例從63%下降到57%,。這一期間大量新型生物制藥臨床試驗(yàn)如免疫療法、基因療法,、RNAi,、反義寡核苷酸、自體細(xì)胞療法得到極大發(fā)展(圖3) ,。
在臨床試驗(yàn)中,，目前具有孤兒藥資格的藥物在新型藥物中比例擴(kuò)大,。在傳統(tǒng)生物制藥中,，有孤兒藥資格的融合蛋白和抗體-化藥軛合物分別占這些藥物類別的42%和30%。新型生物制藥中,，有孤兒藥資格反義寡核苷酸和基因治療分別占藥物制劑的37%和50%,。總之,，具有孤兒藥指定資格藥物占正在開發(fā)的所有新型生物制藥的33%,，在臨床試驗(yàn)中研究占的所有生物制藥中的28%。
抗癌藥物為主導(dǎo)的藥物的研發(fā)
通過對數(shù)據(jù)集分析可以明顯看出抗癌藥物的研發(fā)一直是藥物研發(fā)的主攻方向之一(表1),?？拱┧幬镎妓信鷾?zhǔn)的藥物近22%(147種),，其中有60%(88種)有孤兒藥資格(圖4)。在臨床試驗(yàn)中,，抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)占整個(gè)數(shù)據(jù)集的1/3以上(937項(xiàng)試驗(yàn)),，其中33%(307)的抗腫瘤藥物有孤兒藥資格。
抗腫瘤孤兒藥銷售量也開始呈現(xiàn)上漲趨勢,，其中四個(gè)“重磅炸彈”藥物：Lenalidomide,、Nivolumab、Pbrobrolizumab和Ibrutinib(“重磅炸彈”藥物即每年銷售額超過10億美元),。
孤兒藥物獲得“重磅炸彈”的之稱是通過多種因素疊加,，如市場排他性指定、溢價(jià)定價(jià),、同一種藥物的多種適應(yīng)癥,，以及標(biāo)簽外使用。
結(jié)束語和未來方向
從數(shù)據(jù)分析中清楚地看到,，孤兒藥研發(fā)已經(jīng)成為尋找和確立新型藥物靶點(diǎn)的關(guān)鍵,，并且在臨床試驗(yàn)中為新藥研發(fā)做出了重大貢獻(xiàn)。1983-2017年所有獲得批準(zhǔn)的NMEs中,，超過1/4有孤兒藥資格,，1999-2017年臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)集中孤兒藥物臨床試驗(yàn)也占據(jù)1/4。因此,，很明顯,，醫(yī)藥行業(yè)轉(zhuǎn)向研究新的治療罕見疾病。
而促成了醫(yī)藥行業(yè)轉(zhuǎn)向孤兒藥開發(fā)的因素,，除了FDA提供的孤兒藥計(jì)劃的財(cái)務(wù)激勵(lì)措施外,，從二期臨床試驗(yàn)到上市，孤兒藥的臨床開發(fā)周期比非孤兒藥物明顯縮短,，分別為3.9年和5.4年,。這些更快的研發(fā)過程和更易通過的藥品上市申請，再加上對經(jīng)濟(jì)回報(bào)不斷擴(kuò)大的預(yù)測,，都對孤兒藥研究和發(fā)展起到了推波助瀾的作用,。
2017年2月的《孤兒藥物報(bào)告》評估稱，預(yù)計(jì)到2022年,，孤兒藥物的年均增長率或復(fù)合增長率將相比于2017年增加11.1%,，這比非孤兒藥物的年均增長率高出5.3%。在全球范圍內(nèi),，預(yù)計(jì)到2022年,，處方藥銷售額將達(dá)到1.06萬億美元，其中孤兒藥物的銷量增長了近三分之一(32%)。此外,，孤兒藥占(6/20)的預(yù)計(jì)最有價(jià)值的研發(fā)項(xiàng)目的30%,，其中四個(gè)預(yù)計(jì)成為“重磅炸彈”式藥物。
總之,，孤兒藥物在NMEs批準(zhǔn)中所占的比例越來越大,，獲得孤兒藥資格將極大促進(jìn)其臨床研發(fā)。孤兒藥是生物制藥和臨床藥物試驗(yàn)中的重要組成部分,。同時(shí),，獲得孤兒藥物資格也意味這能夠?yàn)橹扑幮袠I(yè)帶來相當(dāng)可觀的財(cái)務(wù)回報(bào)。
作者語
2014年的“冰桶挑戰(zhàn)”為國內(nèi)做了一場罕見病——漸凍癥的科普,，讓我們了解到身邊生活著許多罕見病患者,，他們面臨的是先天性的、慢性的,，流行率低的,，但卻常常危及生命的疾病，但這些疾病卻無藥可醫(yī),。利潤率低是罕見病藥物研發(fā)乏力的原因之一,，近十年，癌癥,、心腦血管等嚴(yán)重影響全人類生命健康的疾病也一直是藥物研發(fā)的熱點(diǎn),，而孤兒藥正如其名，被冷落,、被丟棄,。但從本文數(shù)據(jù)和分析中來看，投入孤兒藥的研發(fā)不僅帶動(dòng)新藥的發(fā)展,，還可以憑借政策優(yōu)勢取得豐厚的收益回報(bào)甚至取得“重磅炸彈”式的效果,，但國內(nèi)在相關(guān)方面的立法和醫(yī)保政策引導(dǎo)不足，罕見病—孤兒藥的研發(fā)很難出現(xiàn)“質(zhì)的飛躍”,。
今年政府出臺了“實(shí)際進(jìn)口的全部抗癌藥實(shí)現(xiàn)零關(guān)稅”,、“國外已上市、中國還沒有的抗癌新藥”,，上海正試點(diǎn)探索先行使用,，一系列的政策，必定會進(jìn)一步加快國外醫(yī)藥巨頭競逐中國市場的步伐,，國內(nèi)藥企自身能力,、財(cái)力的不足能否應(yīng)對這一系列沖擊?衛(wèi)健委在6月8日印發(fā)的“《關(guān)于公布第一批罕見病目錄的通知》”可以看出孤兒藥研發(fā)的政策不再只是學(xué)界的呼吁,，利好行業(yè)的實(shí)質(zhì)性的舉措也會出臺,，研發(fā)孤兒藥或許可以提供一條供國內(nèi)藥企在某些領(lǐng)域可以同國外藥企“齊頭并進(jìn)”甚至“彎道超車”的路線。這樣，不僅可以彌補(bǔ)我國罕見病-孤兒藥市場的空白,，帶動(dòng)國內(nèi)藥物研發(fā)水平的提升,，也讓罕見病患者得到更多的關(guān)愛。
