葡萄球菌是人類最早認(rèn)識的病源微生物之一,。1880年,，蘇格蘭外科醫(yī)生Ogston從臨床膿汁標(biāo)本中分離出了葡萄球菌，根據(jù)其在顯微鏡下的形態(tài)將其形象地命名為葡萄球菌(Staphylo在希臘語中意為一串葡萄),。
后來,，將產(chǎn)生金黃色脂色素和血漿凝固酶的葡萄球菌稱為金黃色葡萄球菌(簡稱金葡菌)。長期以來金葡菌始終是導(dǎo)致各類臨床感染常見的病原菌,，其分離率在許多類型的臨床感染病原菌中位居前列,，是對人類威脅最大的病原菌之一。
MRSA(耐甲氧西林金葡菌)是金葡菌中耐藥性最強的一部分,，萬古霉素及其同類藥物是目前治療金葡菌感染,，特別是MRSA感染僅有的幾種有效的抗生素，那我們今天就從萬古霉素開始說起,。
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萬古霉素
萬古霉素是微生物發(fā)酵產(chǎn)生的天然抗生素,，是第一個臨床應(yīng)用的糖肽類抗生素,也是糖肽類抗生素的代表藥物。有50年臨床應(yīng)用經(jīng)驗,是治療MRSA/MRCNS (耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌)感染的一線用藥,，耐藥菌株少,，全球耐藥監(jiān)測球菌敏感率高達(dá)98%(也有文獻(xiàn)報道99%)。
對絕大多數(shù)革蘭陽性菌有很好的體外抗菌活性,，原型經(jīng)腎臟排泄,，體內(nèi)幾乎不代謝，血清蛋白結(jié)合率55%,，半衰期短,。吸收后能迅速分布到各個組織，但在膽汁中含量低,，不易穿透血腦屏障,，但在有腦炎時容易滲入炎性部位。適用于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)及其他細(xì)菌所致的感染,。
萬古霉素是作為導(dǎo)管相關(guān)感染經(jīng)驗性治療的首選藥物,。口服僅用于難辨艱難梭菌引起的偽膜性腸炎,。成人1次0.5g,，每6小時1次，每日量不可超過4g,。單獨給藥主要用于葡萄球菌(包括耐青霉素和耐新青霉素株),、難辨梭狀芽胞桿菌等所致的系統(tǒng)感染和腸道感染，如心內(nèi)膜炎,、敗血癥,、偽膜性腸炎等,。
泰能聯(lián)合萬古霉素鞘內(nèi)給藥治療嚴(yán)重顱內(nèi)感染——有明確的療效;頭孢硫脒與萬古霉素聯(lián)合應(yīng)用時金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌,、糞腸球菌的體外抗菌效應(yīng)明顯加強,，MIC明顯降低;丹參酮與萬古霉素聯(lián)合使用具有相加作用，丹參酮對MRSA有抑制作用等,。
萬古霉素主要不良反應(yīng)為耳毒性,、腎毒性較大，這兩者主要是早前生產(chǎn)的不純的萬古霉素產(chǎn)生的副反應(yīng),，這些副反應(yīng)在50年代中期進行的萬古霉素臨床試驗中顯得尤其嚴(yán)重,。然而在后來的試驗中，由于采用的更純凈的萬古霉素,，腎毒性的發(fā)生率變得很低,。實際上萬古霉素的腎毒性實際上是被高估了，多數(shù)危重患者應(yīng)用萬古霉素期間發(fā)生的腎功能障礙絕大多數(shù)與重癥感染及感染性休克液體復(fù)蘇不足有關(guān),，與萬古霉素腎毒性無關(guān),，近年來這個問題已經(jīng)被反復(fù)提及。
此外,，萬古霉素靜滴速度過快可引起“紅人綜合征”,。靜脈給藥時，萬古霉素必須在溶劑稀釋的條件下緩慢給藥,，最短給藥時間為60分鐘(一次總給藥量大于500mg時最大給藥速度小于10 mg/min),。這是因為靜脈給藥時局部疼痛和血栓靜脈炎的發(fā)生率很高，以及為了避免一些輸液反應(yīng)如紅人綜合癥(或稱紅脖綜合癥)的發(fā)生,。紅人綜合癥通常發(fā)生在開始輸液后4-10分鐘,，或剛剛輸液完成后，通常表現(xiàn)為面部,，頸部以及上肢軀干部潮紅或者有紅色皮疹產(chǎn)生,。
這些癥狀是由于非特異性肥大細(xì)胞脫顆粒所引起而并非由IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)?？菇M胺藥物如苯海拉明可以治療或者預(yù)防這些癥狀的發(fā)生,。緩慢輸液也可以減少發(fā)生的幾率。萬古霉素口服不吸收,，靜滴時必須先用注射用水溶解,，滴注時間不得少于1小時。靜滴過快有皮膚反應(yīng),，濃度過高可致血栓性靜脈炎;肌注可致劇烈疼痛,，故不可肌注。
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利奈唑胺
利奈唑胺是一種全新類別的噁唑烷酮類合成抗菌藥物,，與細(xì)菌50S亞基上核糖體RNA的23S位點結(jié)合,，阻止形成70S始動復(fù)合物,，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。對耐萬古的糞腸球菌和屎腸球菌仍有效,。
血漿蛋白結(jié)合率約為31%,，且呈非濃度依賴性，口服吸收快速,、完全，服藥后約1-2小時達(dá)血漿峰濃度,，絕對生物利用度約為100%,，靜滴滴注/口服序貫給藥無需調(diào)整劑量，口服給藥時無須考慮進食時間,。給藥后藥物快速分布于灌注良好的組織,，組織穿透力強，能穿過血腦屏障,。
老年患者≥65歲,，腎功能不全患者，輕至中度肝功能不全患者無須調(diào)整劑量,。利奈唑胺與類腎上腺素能(擬交感神經(jīng))或5-羥色胺類藥物有潛在相互作用,，利奈唑胺為可逆的、非選擇性單胺氧化酶抑制劑,。在肺泡中濃度較高,，一般用于肺部和皮膚軟組織感染。
利奈唑胺的不良反應(yīng)是個很具爭議的問題,，首先應(yīng)用利奈唑胺可能會出現(xiàn)血小板減少,，雖說停藥后可恢復(fù)，但是臨床上很多重癥感染患者本身就存在血小板下降的情況,，而且輸注血小板不像紅細(xì)胞那樣方便,，這給選擇利奈唑胺帶來一定顧慮，如果應(yīng)用,，也很難判斷血小板下降的原因,。
利奈唑胺的血小板下降問題實際是骨髓抑制的問題，換句話說血小板下降是利奈唑胺骨髓抑制副作用中的典型表現(xiàn),，千萬不要單純的認(rèn)為這就是單純的血小板下降,。對于重癥感染患者，建議無論何種原因?qū)е碌难“鍦p少,，尤其是血小板低于5x109/L者都應(yīng)該直接停用利奈唑胺,，換用萬古霉素(MRSA)或其他抗球菌藥物。從療效上看,，目前沒有證據(jù)證明利奈唑胺與萬古霉素之間有顯著的療效學(xué)的差異,，因此初始治療的選擇絕不應(yīng)該輕視萬古霉素的殺菌作用,。
客觀說，利奈唑胺在對付MRS球菌方面的確厲害,，但是正是因為太厲害了,，在用藥數(shù)天后，容易造成菌群紊亂,，使與其合并使用的抗陰性菌藥物失效,，往往臨床療效不滿意，甚至病人死亡率升高,。這個在美國FDA早有警告
2007年3月16日,，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)布關(guān)于利奈唑胺的安全性警告，警告稱通過臨床研究發(fā)現(xiàn)了該藥新的安全性信息,。此臨床研究中,，以導(dǎo)管相關(guān)性血流感染的病人為研究對象，利奈唑胺分別與萬古霉素,、苯唑西林,、雙氯西林進行了對比研究，結(jié)果顯示：與試驗中所有對比抗生素比較,，使用利奈唑胺有更高的死亡率,，并且死亡率與病人感染的菌型有關(guān)。
單獨感染革蘭氏陽性菌的病人在對比試驗中死亡率沒有明顯差異,，而對于感染革蘭氏陰性菌,、同時感染革蘭氏陽陰性菌的病人和未感染病菌的研究對象而言，使用利奈唑胺有更高的死亡率,。因此FDA建議,，醫(yī)生和其他醫(yī)護人員在打算使用利奈唑胺的時候應(yīng)該考慮上述試驗研究發(fā)現(xiàn)的新的安全性信息，并提醒醫(yī)生和其他醫(yī)護人員注意,，因此,，在美國利奈唑胺沒有被批準(zhǔn)用于導(dǎo)管相關(guān)性血流感染、導(dǎo)管接觸部位感染,。更糟糕的是全球都在報告利奈唑胺的耐藥菌株,，目前為止，不下幾百株,。國內(nèi)也有不少報道,。
當(dāng)然，利奈唑胺也有優(yōu)點,，那就是分子量小,，組織濃度高，意味著短期使用在組織內(nèi)能發(fā)揮更好的療效,，所以對于肺部組織濃度,，以及臟器血藥濃度要高于萬古霉素,，療效也就更好些。盡管兩者都不是藥效濃度依賴性藥物,，可事實是利奈唑胺的療效要由于萬古,，當(dāng)然，價格也要貴些,。但是在血液里也就濃度很低了,。也有好多學(xué)者發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺耐藥性菌株多的原因之一是在一個病區(qū)或者實驗室里爆發(fā),，并不是散發(fā),。正因為如此，才導(dǎo)致數(shù)量較大,。
有一點必須肯定，利奈唑胺的治療效果,，尤其是肺部感染和一些實質(zhì)器官內(nèi)感染,，療效是明顯高于萬古霉素的。只是價格也要稍高點,。另外,，在經(jīng)腦室腹膜分流術(shù)的兒童患者中得到的藥代動力學(xué)資料顯示，給予單劑或多劑利奈唑胺后,，腦脊液中的藥物濃度差異較大,，且未能持續(xù)獲得或維持腦脊液的治療濃度。因此,，不推薦利奈唑胺經(jīng)驗性用于兒童患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染,。
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替考拉寧
替考拉寧也是糖肽類抗生素，對金葡菌,，鏈球菌(包括肺炎鏈球菌),，還有梭狀芽孢桿菌，和腸球菌的抗菌活性優(yōu)于萬古霉素,。耐萬古霉素的VanB, VanC等VRE對本品仍敏感,。半衰期長，與蛋白的結(jié)合為90-95%,，能迅速分布到組織中,，尤其是皮膚和骨，隨后是腎,、支氣管,、肺，腎上腺達(dá)到很高的濃度,，分布較萬古要廣,，在膽汁中也有濃度,。也較難透過血腦屏障。
替考拉寧適用于治療對青霉素,、頭孢菌素或其他抗生素類藥耐藥或過敏的葡萄球菌感染,。對青霉素類及頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類,、四環(huán)素類,、氯霉素類、氨基糖苷類,、利福平耐藥的革蘭陽性菌仍有抗菌活性,。替考拉寧抗菌譜同萬古霉素相似，對厭氧及需氧革蘭陽性菌均有抗菌活性,。不良反應(yīng)較萬古霉素少,，比較重要的有血小板減少，神經(jīng)系統(tǒng)頭痛頭暈,，聽力喪失,，前庭功能紊亂。
替考拉寧可肌注,，可靜滴,，1-3d可0.2-0.4/d，bid,，后面0.2 qd維持,。但需指出，替考拉寧存在最致命的一點,，就是療效沒有萬古和利奈唑胺那么好,，治療初期起效慢。根據(jù)國內(nèi)外的資料,，該藥物達(dá)到有效血藥濃度的時間不是說明書上的24小時,，而是(或者至少是)72小時!換句話說，這么長的時間對于重癥感染的治療是在太慢,、太危險了,。所以其不能成為一線用藥，任何時候選用替考拉寧都需慎重,。
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總結(jié)
1,、利奈唑胺，優(yōu)點很多不再贅述,，但是耐藥性和副作用不可忽視,，注意不合理應(yīng)用;
2、萬古霉素，不要忽略其治療MRSA方面一線藥物的地位,，臨床應(yīng)用權(quán)衡利弊;
3,、替考拉寧，蛋白結(jié)合率高,，耐藥率高,，起效慢，臨床效果稍遜萬古,、利奈唑胺,，一直不能作為一線用藥。
