2016年3月21日是第十六個世界睡眠日,，主題是“美好睡眠 放飛夢想”,。WHO針對14個國家的流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，全球睡眠障礙的發(fā)生率高達27%,，中國的情況更為嚴重,。睡眠障礙不僅嚴重影響生活質(zhì)量，還是多種疾病的重要發(fā)病因素,。根據(jù)目前的臨床治療方案,，哪些是未滿足的臨床需求,？哪些藥物成為研發(fā)熱點？ 相對全球而言,，在高度轉(zhuǎn)型期的中國,，睡眠障礙的發(fā)生率無疑更為嚴重。根據(jù)中國睡眠研究會的統(tǒng)計數(shù)據(jù),，中國睡眠障礙的發(fā)生率高達38.2%,。對于中老年人群和中青年腦力工作者而言，睡眠障礙是影響生活質(zhì)量的重要因素,，并且會極大程度地影響多種疾病,。睡眠障礙者發(fā)生高血壓、糖尿病,、中風等疾病的概率顯著高于睡眠正常者,，比如美國的一項研究就顯示睡眠障礙患者心臟病發(fā)病率較正常人群高48%。 
大眾人群普遍會將睡眠障礙等同于失眠,，而實際上,，睡眠障礙是一系列睡眠相關(guān)疾病的總稱。根據(jù)睡眠障礙國際分類（ICSD）,，除了失眠障礙,，睡眠障礙還包括5類疾病：睡眠相關(guān)呼吸障礙（如阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征）,、過度嗜睡（如發(fā)作性睡?。円构?jié)律睡眠覺醒障礙（如盲人睡眠覺醒節(jié)律障礙）,、異態(tài)睡眠（如夢魘障礙）和睡眠相關(guān)運動障礙（如不寧腿綜合征）,。 不過，從影響范圍來看,，失眠依然是影響范圍最大的睡眠障礙問題,。 臨床治療藥物全景 失眠分為原發(fā)性失眠和繼發(fā)性失眠，藥物治療有的針對睡眠,，有的則是對原發(fā)性疾病的控制,。因此，治療失眠的藥物實際非常廣泛,。為了便于分析,，我們可將失眠藥物分為特異性失眠藥物和非特異性失眠藥物。 非特異性失眠藥物指那些用于治療其他疾病并能改善睡眠的藥物,，包括抗抑郁藥（如曲唑酮,、米氮平和阿戈美拉汀）、抗精神病藥物（如奧氮平,、利培酮,、和氨磺必利）、非選擇性H1受體拮抗劑（如氯苯那敏,、賽庚啶和苯海拉明）,。 而特異性失眠藥物目前主要包括苯二氮?類藥物、非苯二氮?類藥物,、褪黑素受體激動劑,、食欲素受體拮抗劑、哌唑嗪和多塞平,。 水合氯醛和巴比妥類藥物等早期用于失眠的藥物,，由于安全性問題已基本被取代。目前臨床用于失眠的首選藥物依然是針對GABA-A受體的苯二氮?類藥物和非苯二氮?類藥物,。 苯二氮?類藥物治療指數(shù)高,，在助眠的同時具有鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用，但長期使用極易出現(xiàn)耐藥性及軀體和心理依賴性,，使用多控制在4周以內(nèi),，常用藥物包括阿普唑侖、勞拉西泮,、咪達唑侖等,。 相較于苯二氮?類藥物,，非苯二氮?類藥物不易出現(xiàn)成癮性和依賴性,，使用更為安全，且半衰期一般不長,，不會出現(xiàn)次日殘留效應,，故該類藥物已成為大多數(shù)失眠的一線用藥，常用藥物包括唑吡坦,、佐匹克隆和右佐匹克隆,。 褪黑素受體激動劑和食欲素受體拮抗劑目前各自僅有一個品種獲批，分別是Ramelteon和Suvorexant,。目前,，這兩個品種都還沒有進入中國，在西方失眠藥物中也都尚未成為一線用藥,。 哌唑嗪是選擇性a1受體拮抗劑,，該藥首先被開發(fā)用于高血壓的治療，不過研究發(fā)現(xiàn)1～12mg的較低劑量哌唑嗪也可用于失眠治療,。由于對血壓有影響,，故哌唑嗪特別適用于高血壓伴失眠。此外，哌唑嗪是創(chuàng)傷后應激障礙導致的睡眠障礙以及夢魘障礙的理想藥物,。 多塞平是選擇性H1受體拮抗劑,，該藥最先被開發(fā)用于抑郁。不過,，與治療抑郁需要75～300mg不同,，該藥3～6mg劑量可有效治療失眠。針對失眠的小劑量多塞平片劑Silenor于2010年獲得FDA的批準,。有報道稱,，該藥的安全性非常顯著，部分國家可作為OTC藥物銷售,。此外,，該藥有輕度抗抑郁作用，因而也非常適用于抑郁伴隨早醒的睡眠障礙,。不過,，醫(yī)生和患者對三環(huán)類抗抑郁藥始終存在一定擔憂，影響了該藥的進一步推廣,，盡管多塞平小劑量制劑的劑量尚不及抑郁制劑的1/10,。 非苯二氮?類成主流 盡管陸續(xù)有新的助眠藥物進入市場，但短期內(nèi)非苯二氮?類藥物依然處于領(lǐng)導地位,。其中,，唑吡坦作為短效失眠用藥是入睡困難的首選藥物，新的右佐匹克隆同樣增長迅速,。 在唑吡坦和右佐匹克隆高速增長的助推下,，國內(nèi)失眠藥物增速較快，根據(jù)PDB數(shù)據(jù),，2015年前三季度,，樣本醫(yī)院失眠藥物銷售額為6798萬元，同比增長21.28%,，增速遠高于行業(yè)平均水平,。 唑吡坦是臨床最常用的治療入睡困難的藥物。該藥的半衰期為2.5h,，維持時間較短,，但Tmax僅有1.5個小時，起效較快,，對于入睡困難有較好的作用,。根據(jù)PDB數(shù)據(jù)庫，2015年前三季度,，唑吡坦樣本醫(yī)院銷售額為3020萬元,，同比增長18%,。在唑吡坦銷售貢獻中，原研藥賽諾菲的思諾思占據(jù)超過95%的份額,，國內(nèi)品種份額非常有限,。 除了唑吡坦，扎來普隆也是針對入睡困難的非苯二氮?類藥物,，該藥的半衰期和Tmax均僅有1h,，起效迅速，但維持時間更短,，加之相對容易出現(xiàn)耐藥,，因此市場接受度有限。 佐匹克隆和右佐匹克隆是另外兩個臨床常用的非苯二氮?類藥物,。這兩個藥物起效較快,，同時半衰期維持在5～6h，因此不僅可用于入睡困難,，也可用于睡眠維持困難和早醒,。佐匹克隆屬于消旋藥物，右旋佐匹克隆相對于左旋藥物受體選擇性更高,，對認知和記憶力影響更低,，故給藥劑量更低，相比于佐匹克隆7mg的給藥劑量,，右佐匹克隆只需要1～3mg,，因此右佐匹克隆成為目前增速最快的助眠藥物。根據(jù)PDB數(shù)據(jù),，樣本醫(yī)院2015年前三季度佐匹克隆和右佐匹克隆銷售額分別為1275萬和1218萬元,，同比分別增長5%和19%，最暢銷的分別是天津華津的青爾齊和天士力的文飛,。 兩個新機制研發(fā)進展 理想的失眠治療藥物應該可改善晝夜節(jié)律,，達峰時間短,，可快速起效誘導睡眠,，且半衰期合適，可維持睡眠并消除早醒,，但不影響次日功能,。更為重要的是，應該有較好的安全性,，可以長期使用,，沒有成癮性、依賴性,，耐藥性和停藥反應要比較輕微,，對認知功能和記憶力影響小，且過量使用對身體沒有危害。就目前來看,，以GABA為受體的藥物并不能很好地滿足以上要求,，故臨床也期待一些新作用機制的藥物能用于睡眠治療。 根據(jù)湯森路透數(shù)據(jù),，目前正在開展臨床研究的針對失眠癥的在研藥物有40種,，多數(shù)屬于新機制藥物，包括食欲素受體拮抗劑,、褪黑素受體激動劑,，還有針對5-HT2α和NMDA受體等新靶點的在研藥物。其中,，食欲素受體拮抗劑和褪黑素受體激動劑是研究熱點,。 食欲素受體拮抗劑 食欲素最早被開發(fā)用于肥胖治療，但后期研究并不理想,。與此同時,，科學家逐步發(fā)現(xiàn)食欲素受體和睡眠有密切關(guān)系。激動食欲素受體可起到促進覺醒作用,，抑制該受體則出現(xiàn)助眠作用,。也就是說，調(diào)節(jié)該受體可起到很好的調(diào)節(jié)睡眠-覺醒作用,，理論上食欲素受體藥物不僅可用于失眠,，也可用于發(fā)作性睡病，并且該作用會隨著受體作用強弱而調(diào)節(jié),。 Suvorexant（Belsomra）是全球第一個獲批的食欲素受體拮抗劑,，原研方為默沙東，于2014年獲批,。該藥能阻斷食欲素OX1和OX2受體,，臨床研究結(jié)果顯示該藥可以在加快入睡的同時更好的維持睡眠，增加睡眠時間,。 不過,，Suvorexant依然存在一些問題：該藥的半衰期過長，中高劑量給藥對次日影響較為明顯,。正因為對次日功能影響的擔憂,，F(xiàn)DA限制Suvorexant給藥劑量不超過20mg，并建議從10mg開始給藥,。而研究認為該藥20～30mg療效更好,，10mg療效相當有限。 食欲素受體拮抗劑能否獲得臨床認同還有待在研藥物的努力,。在Belsomra之后,，一些新的食欲素受體拮抗劑也在研究,。其中，進度最快的是衛(wèi)材的lemborexant,，該藥同樣針對食欲素OX1和OX2受體,，目前還處于Ⅲ期臨床階段。楊森的MIN-202則處于Ⅱ期臨床研究階段,，該藥單純抑制OX2,。 褪黑素受體激動劑 褪黑素是體內(nèi)的一種助眠性物質(zhì)，理論上具有極高的安全性,，因此當全球第一個褪黑素受體激動劑Ramelteon（Rozerem）獲得FDA批準后,，一度被認為將成為一線助眠用藥。由于該藥基本不會有成癮性和依賴性,，故FDA批準該藥可不受限制長期使用,，甚至部分國家將該藥設為非處方藥。 遺憾的是,，業(yè)內(nèi)普遍看好的Rozerem并沒有達到業(yè)界的預期,，該藥上市后銷量始終徘徊在1億美元上下，與思諾思差距明顯,。Ramelteon的半衰期較短,，僅對入睡困難有一定療效，此外該藥的療效也被認為偏弱,，相比于市場上大量含褪黑素的改善睡眠的膳食補充劑,，該藥并無顯著優(yōu)勢。 除了Ramelteon,，2014年還有一個褪黑素受體激動劑獲批——BMS的tasimelteon,。該藥已獲批用于盲人24h睡眠節(jié)律障礙。不過,，對于市場更大的失眠癥,，該藥還無確切的臨床研究結(jié)果。 在研的褪黑素受體激動劑中,，Piromelatine是一個值得關(guān)注的品種,，該藥在激動褪黑素M1和M2受體的同時，還對5-HT有一定作用,，增強助眠作用的同時還起到抗焦慮和抗抑郁作用,。Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示,，該藥的療效優(yōu)于單純褪黑素類藥物,，這提示包含褪黑素受體激動作用的多靶點失眠藥物可能是未來解決失眠障礙的一個好的選擇。
大眾人群普遍會將睡眠障礙等同于失眠,，而實際上,，睡眠障礙是一系列睡眠相關(guān)疾病的總稱。根據(jù)睡眠障礙國際分類（ICSD）,，除了失眠障礙,，睡眠障礙還包括5類疾病：睡眠相關(guān)呼吸障礙（如阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征）,、過度嗜睡（如發(fā)作性睡?。円构?jié)律睡眠覺醒障礙（如盲人睡眠覺醒節(jié)律障礙）,、異態(tài)睡眠（如夢魘障礙）和睡眠相關(guān)運動障礙（如不寧腿綜合征）,。 不過，從影響范圍來看,，失眠依然是影響范圍最大的睡眠障礙問題,。 臨床治療藥物全景 失眠分為原發(fā)性失眠和繼發(fā)性失眠，藥物治療有的針對睡眠,，有的則是對原發(fā)性疾病的控制,。因此，治療失眠的藥物實際非常廣泛,。為了便于分析,，我們可將失眠藥物分為特異性失眠藥物和非特異性失眠藥物。 非特異性失眠藥物指那些用于治療其他疾病并能改善睡眠的藥物,，包括抗抑郁藥（如曲唑酮,、米氮平和阿戈美拉汀）、抗精神病藥物（如奧氮平,、利培酮,、和氨磺必利）、非選擇性H1受體拮抗劑（如氯苯那敏,、賽庚啶和苯海拉明）,。 而特異性失眠藥物目前主要包括苯二氮?類藥物、非苯二氮?類藥物,、褪黑素受體激動劑,、食欲素受體拮抗劑、哌唑嗪和多塞平,。 水合氯醛和巴比妥類藥物等早期用于失眠的藥物,，由于安全性問題已基本被取代。目前臨床用于失眠的首選藥物依然是針對GABA-A受體的苯二氮?類藥物和非苯二氮?類藥物,。 苯二氮?類藥物治療指數(shù)高,，在助眠的同時具有鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用，但長期使用極易出現(xiàn)耐藥性及軀體和心理依賴性,，使用多控制在4周以內(nèi),，常用藥物包括阿普唑侖、勞拉西泮,、咪達唑侖等,。 相較于苯二氮?類藥物,，非苯二氮?類藥物不易出現(xiàn)成癮性和依賴性,，使用更為安全，且半衰期一般不長,，不會出現(xiàn)次日殘留效應,，故該類藥物已成為大多數(shù)失眠的一線用藥，常用藥物包括唑吡坦,、佐匹克隆和右佐匹克隆,。 褪黑素受體激動劑和食欲素受體拮抗劑目前各自僅有一個品種獲批，分別是Ramelteon和Suvorexant,。目前,，這兩個品種都還沒有進入中國，在西方失眠藥物中也都尚未成為一線用藥,。 哌唑嗪是選擇性a1受體拮抗劑,，該藥首先被開發(fā)用于高血壓的治療，不過研究發(fā)現(xiàn)1～12mg的較低劑量哌唑嗪也可用于失眠治療,。由于對血壓有影響,，故哌唑嗪特別適用于高血壓伴失眠。此外，哌唑嗪是創(chuàng)傷后應激障礙導致的睡眠障礙以及夢魘障礙的理想藥物,。 多塞平是選擇性H1受體拮抗劑,，該藥最先被開發(fā)用于抑郁。不過,，與治療抑郁需要75～300mg不同,，該藥3～6mg劑量可有效治療失眠。針對失眠的小劑量多塞平片劑Silenor于2010年獲得FDA的批準,。有報道稱,，該藥的安全性非常顯著，部分國家可作為OTC藥物銷售,。此外,，該藥有輕度抗抑郁作用，因而也非常適用于抑郁伴隨早醒的睡眠障礙,。不過,，醫(yī)生和患者對三環(huán)類抗抑郁藥始終存在一定擔憂，影響了該藥的進一步推廣,，盡管多塞平小劑量制劑的劑量尚不及抑郁制劑的1/10,。 非苯二氮?類成主流 盡管陸續(xù)有新的助眠藥物進入市場，但短期內(nèi)非苯二氮?類藥物依然處于領(lǐng)導地位,。其中,，唑吡坦作為短效失眠用藥是入睡困難的首選藥物，新的右佐匹克隆同樣增長迅速,。 在唑吡坦和右佐匹克隆高速增長的助推下,，國內(nèi)失眠藥物增速較快，根據(jù)PDB數(shù)據(jù),，2015年前三季度,，樣本醫(yī)院失眠藥物銷售額為6798萬元，同比增長21.28%,，增速遠高于行業(yè)平均水平,。 唑吡坦是臨床最常用的治療入睡困難的藥物。該藥的半衰期為2.5h,，維持時間較短,，但Tmax僅有1.5個小時，起效較快,，對于入睡困難有較好的作用,。根據(jù)PDB數(shù)據(jù)庫，2015年前三季度,，唑吡坦樣本醫(yī)院銷售額為3020萬元,，同比增長18%,。在唑吡坦銷售貢獻中，原研藥賽諾菲的思諾思占據(jù)超過95%的份額,，國內(nèi)品種份額非常有限,。 除了唑吡坦，扎來普隆也是針對入睡困難的非苯二氮?類藥物,，該藥的半衰期和Tmax均僅有1h,，起效迅速，但維持時間更短,，加之相對容易出現(xiàn)耐藥,，因此市場接受度有限。 佐匹克隆和右佐匹克隆是另外兩個臨床常用的非苯二氮?類藥物,。這兩個藥物起效較快,，同時半衰期維持在5～6h，因此不僅可用于入睡困難,，也可用于睡眠維持困難和早醒,。佐匹克隆屬于消旋藥物，右旋佐匹克隆相對于左旋藥物受體選擇性更高,，對認知和記憶力影響更低,，故給藥劑量更低，相比于佐匹克隆7mg的給藥劑量,，右佐匹克隆只需要1～3mg,，因此右佐匹克隆成為目前增速最快的助眠藥物。根據(jù)PDB數(shù)據(jù),，樣本醫(yī)院2015年前三季度佐匹克隆和右佐匹克隆銷售額分別為1275萬和1218萬元,，同比分別增長5%和19%，最暢銷的分別是天津華津的青爾齊和天士力的文飛,。 兩個新機制研發(fā)進展 理想的失眠治療藥物應該可改善晝夜節(jié)律,，達峰時間短,，可快速起效誘導睡眠,，且半衰期合適，可維持睡眠并消除早醒,，但不影響次日功能,。更為重要的是，應該有較好的安全性,，可以長期使用,，沒有成癮性、依賴性,，耐藥性和停藥反應要比較輕微,，對認知功能和記憶力影響小，且過量使用對身體沒有危害。就目前來看,，以GABA為受體的藥物并不能很好地滿足以上要求,，故臨床也期待一些新作用機制的藥物能用于睡眠治療。 根據(jù)湯森路透數(shù)據(jù),，目前正在開展臨床研究的針對失眠癥的在研藥物有40種,，多數(shù)屬于新機制藥物，包括食欲素受體拮抗劑,、褪黑素受體激動劑,，還有針對5-HT2α和NMDA受體等新靶點的在研藥物。其中,，食欲素受體拮抗劑和褪黑素受體激動劑是研究熱點,。 食欲素受體拮抗劑 食欲素最早被開發(fā)用于肥胖治療，但后期研究并不理想,。與此同時,，科學家逐步發(fā)現(xiàn)食欲素受體和睡眠有密切關(guān)系。激動食欲素受體可起到促進覺醒作用,，抑制該受體則出現(xiàn)助眠作用,。也就是說，調(diào)節(jié)該受體可起到很好的調(diào)節(jié)睡眠-覺醒作用,，理論上食欲素受體藥物不僅可用于失眠,，也可用于發(fā)作性睡病，并且該作用會隨著受體作用強弱而調(diào)節(jié),。 Suvorexant（Belsomra）是全球第一個獲批的食欲素受體拮抗劑,，原研方為默沙東，于2014年獲批,。該藥能阻斷食欲素OX1和OX2受體,，臨床研究結(jié)果顯示該藥可以在加快入睡的同時更好的維持睡眠，增加睡眠時間,。 不過,，Suvorexant依然存在一些問題：該藥的半衰期過長，中高劑量給藥對次日影響較為明顯,。正因為對次日功能影響的擔憂,，F(xiàn)DA限制Suvorexant給藥劑量不超過20mg，并建議從10mg開始給藥,。而研究認為該藥20～30mg療效更好,，10mg療效相當有限。 食欲素受體拮抗劑能否獲得臨床認同還有待在研藥物的努力,。在Belsomra之后,，一些新的食欲素受體拮抗劑也在研究,。其中，進度最快的是衛(wèi)材的lemborexant,，該藥同樣針對食欲素OX1和OX2受體,，目前還處于Ⅲ期臨床階段。楊森的MIN-202則處于Ⅱ期臨床研究階段,，該藥單純抑制OX2,。 褪黑素受體激動劑 褪黑素是體內(nèi)的一種助眠性物質(zhì)，理論上具有極高的安全性,，因此當全球第一個褪黑素受體激動劑Ramelteon（Rozerem）獲得FDA批準后,，一度被認為將成為一線助眠用藥。由于該藥基本不會有成癮性和依賴性,，故FDA批準該藥可不受限制長期使用,，甚至部分國家將該藥設為非處方藥。 遺憾的是,，業(yè)內(nèi)普遍看好的Rozerem并沒有達到業(yè)界的預期,，該藥上市后銷量始終徘徊在1億美元上下，與思諾思差距明顯,。Ramelteon的半衰期較短,，僅對入睡困難有一定療效，此外該藥的療效也被認為偏弱,，相比于市場上大量含褪黑素的改善睡眠的膳食補充劑,，該藥并無顯著優(yōu)勢。 除了Ramelteon,，2014年還有一個褪黑素受體激動劑獲批——BMS的tasimelteon,。該藥已獲批用于盲人24h睡眠節(jié)律障礙。不過,，對于市場更大的失眠癥,，該藥還無確切的臨床研究結(jié)果。 在研的褪黑素受體激動劑中,，Piromelatine是一個值得關(guān)注的品種,，該藥在激動褪黑素M1和M2受體的同時，還對5-HT有一定作用,，增強助眠作用的同時還起到抗焦慮和抗抑郁作用,。Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示,，該藥的療效優(yōu)于單純褪黑素類藥物,，這提示包含褪黑素受體激動作用的多靶點失眠藥物可能是未來解決失眠障礙的一個好的選擇。
