日前,，中華醫(yī)學(xué)會(huì)第二十三次全國兒科學(xué)術(shù)大會(huì)在廈門圓滿舉辦,，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院劉春峰教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院朱曉東教授,、中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院覃麗君教授及中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院楊妮教授出席「生物標(biāo)志物兒科臨床應(yīng)用」羅氏診斷衛(wèi)星會(huì),，同來自兒科、急診,、ICU,、心內(nèi)科等多領(lǐng)域?qū)＜揖蜕飿?biāo)志物在兒科診療中的臨床價(jià)值和應(yīng)用前景進(jìn)行了深入的探討與交流。
劉春峰教授擔(dān)任研討會(huì)主席并在會(huì)上指出：「細(xì)菌感染,、呼吸道感染,、心肌炎等都是兒童常見疾病，其引起的并發(fā)癥及相關(guān)潛在風(fēng)險(xiǎn)都是兒科臨床診療中不容忽視的的重要問題,。近年來,，隨著對(duì)生物標(biāo)志物應(yīng)用研究的逐漸深入，一批優(yōu)秀生物標(biāo)志物,，包括降鈣素原（PCT）,、白細(xì)胞介素 6（IL-6）在內(nèi)的感染生物標(biāo)志物，在細(xì)菌感染的輔助診斷,、指導(dǎo)抗生素的合理使用,，以及高敏心肌肌鈣蛋白（hs-cTnT）和氨基末端 B 型利鈉肽前體（NT-proBNP）在內(nèi)的心臟標(biāo)志物、在急,、慢性心肌損傷,、心衰等兒科急重癥領(lǐng)域的臨床應(yīng)用價(jià)值日益凸顯，對(duì)于不斷提升兒科臨床診療水平和治療效果具有重要意義,?！?/p>
優(yōu)選感染生物標(biāo)志物，優(yōu)化小兒感染性疾病全程診療
常規(guī)細(xì)菌感染生物標(biāo)志物檢測項(xiàng)目包括外周血白細(xì)胞（WBC）,、C 反應(yīng)蛋白（CRP）等,。WBC 因影響因素較多、敏感性和特異性不高,，且操作相對(duì)繁瑣,，目前臨床價(jià)值有限且已不再廣泛應(yīng)用；CRP 作為一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白,，敏感性較高,，是目前臨床廣泛應(yīng)用的細(xì)菌感染生物標(biāo)志物。然而由于多種感染及非感染因素均可引起 CRP 升高，且只有在炎癥發(fā)生 12 小時(shí)后才能檢出,，臨床應(yīng)用仍存在局限性,。
近年來， PCT,、IL-6 等一批生物標(biāo)志物的臨床價(jià)值日益凸顯?！冈诩?xì)菌感染及膿毒血癥臨床治療中,，PCT 是最好的生物學(xué)指標(biāo)?！怪鞎詵|教授指出,，「PCT 在嚴(yán)重細(xì)菌感染的早期診斷、判斷病情嚴(yán)重程度,、監(jiān)測療效及預(yù)后評(píng)估等方面都具有重要臨床價(jià)值,。」
IL-6 是參與膿毒癥等感染的重要炎性介質(zhì),，在感染發(fā)生后很快在血液中釋放,。一項(xiàng)內(nèi)毒素注射的研究試驗(yàn)顯示：IL-6 的血清濃度水平增高早于 PCT 和 CRP，且與其他生物標(biāo)志物（IL-10, TNF-α）相比,，升高幅度最大,，在兩小時(shí)即達(dá)到峰值。與此同時(shí),，PCT 水平也呈現(xiàn)快速,、高特異性增長（3-6 小時(shí)即可檢測到）和快速衰減（半衰期約為 20-24 小時(shí)）。[1]
「多指標(biāo)聯(lián)合檢測是生物標(biāo)志物臨床應(yīng)用的重要發(fā)展趨勢,。PCT 聯(lián)合 IL-6 檢測用于細(xì)菌性感染的輔助診斷,，可避免單一指標(biāo)對(duì)感染類別判斷的誤差，提高檢測結(jié)果對(duì)感染性疾病早期診斷和預(yù)后判斷的臨床參考價(jià)值,?！怪鞎詵|教授強(qiáng)調(diào)，「研究證實(shí),，以 PCT＞0.5 ng/mL,、IL-6＞120.0 pg/mL 為 cut-off 值進(jìn)行聯(lián)合檢測，其敏感性,、特異性,、準(zhǔn)確性、陽性/陰性預(yù)測值均高于單項(xiàng)檢測,?！?/p>
結(jié)合兒科臨床工作中的重癥感染案例，楊妮教授進(jìn)一步闡述了 PCT,、IL-6 與 CRP 聯(lián)合檢測在感染性疾病中的臨床價(jià)值：「早期聯(lián)合應(yīng)用 PCT/IL-6/CRP,，有助于判斷細(xì)菌感染與否,、提示感染嚴(yán)重程度，尤其是感染加重有臟器損傷時(shí),，能輔助臨床醫(yī)生早期診斷膿毒性休克,。」
動(dòng)態(tài)監(jiān)測 PCT 水平,，指導(dǎo)兒科臨床抗生素合理使用
肺炎是最常見的兒童疾病之一,，也是全世界兒童因感染導(dǎo)致死亡的主要原因。由于現(xiàn)階段相關(guān)指南均缺乏明確的病原體診斷方法,，小兒用藥仍存在抗生素濫用,、過量使用等問題。因此,，積極尋找有效指標(biāo)協(xié)助臨床準(zhǔn)確判斷細(xì)菌感染,、更早做出適當(dāng)治療決策，對(duì)指導(dǎo)兒科重癥感染治療及抗生素合理使用意義重大,。
PCT 水平與呼吸系統(tǒng)疾病嚴(yán)重程度相關(guān),，目前已有大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí) PCT 可安全有效監(jiān)測抗生素使用。2012 年頒布的《降鈣素原急診臨床應(yīng)用的專家共識(shí)》對(duì) PCT 指導(dǎo)膿毒癥患者抗生素用藥方案進(jìn)行了詳細(xì)建議：若 PCT<0.1ng/ml,，不建議使用抗生素,；PCT>0.5ng/ml 提示存在嚴(yán)重細(xì)菌感染或膿毒癥，排除其他導(dǎo)致 PCT 增高的原因,，需要開始抗生素治療,；急診中 PCT>0.25ng/ml 亦可提示感染。此外,，PCT 水平還可作為抗生素療效判斷的標(biāo)準(zhǔn)并指導(dǎo)確定抗生素療程：若治療開始 72 小時(shí)內(nèi),，每天較前一天下降 30% 以上，認(rèn)為治療有效,，可繼續(xù)使用原抗生素方案,；若治療最初幾天內(nèi) PCT 不降，提示該治療方案效果不佳,，應(yīng)調(diào)整,；若 PCT 水平較初始值下降 90% 以上，建議停止抗生素治療,。
一項(xiàng)納入 319 名無并發(fā)癥兒童社區(qū)獲得性肺炎（CAP）患兒的研究結(jié)果顯示,，在兒童社區(qū)獲得性呼吸道感染中，PCT 監(jiān)測抗生素應(yīng)用可減少抗生素暴露,，使 15% 的兒童避免使用抗生素,，并縮短了大多數(shù)兒童的抗生素療程。[2] ProPAED 研究比較了 PCT 監(jiān)測抗生素應(yīng)用與常規(guī)治療對(duì)急診 CAP 患兒的作用。研究證實(shí),，CAP 患兒采用 PCT 監(jiān)測抗生素應(yīng)用方案減少抗生素療程最顯著（可達(dá) 3.4 天）,，研究還顯示持續(xù)監(jiān)測 PCT 能夠降低 CAP 患兒總體抗生素暴露且不影響患者安全性指標(biāo)，與其他成人研究結(jié)果一致,。未來,，兒童人群特定 PCT 臨界值的確定可能將進(jìn)一步改善 PCT 監(jiān)測抗生素應(yīng)用方案對(duì)兒童 CAP 的作用。[3]
朱曉東教授在會(huì)上總結(jié)：「國內(nèi)外多項(xiàng)研究已證實(shí) PCT 在監(jiān)測兒童 CAP 抗生素應(yīng)用中的作用,。動(dòng)態(tài)監(jiān)測 PCT 能夠有效指導(dǎo)抗生素的臨床使用,，并幫助減少抗生素用量,、用藥時(shí)間、住院天數(shù)以及抗生素相關(guān)的不良事件數(shù),?！?/p>
為保證檢驗(yàn)結(jié)果與臨床解讀的準(zhǔn)確性、最大化實(shí)現(xiàn) PCT 臨床應(yīng)用價(jià)值,，檢測方法的標(biāo)準(zhǔn)化與溯源性至關(guān)重要。基于電化學(xué)發(fā)光法的羅氏診斷 Elecsys? BRAHMS PCT 檢測兼具全自動(dòng),、全定量、溯源性等性能優(yōu)勢,，聯(lián)合 Elecsys?IL-6 檢測能夠?yàn)榕R床決策提供可靠的檢測結(jié)果,。
科學(xué)應(yīng)用 hs cTnT，助力小兒心肌損傷的早期診斷,、快速分診
小兒肺炎是兒科四大常見死亡原因之一,，而心肌損害是小兒肺炎的嚴(yán)重并發(fā)癥；同時(shí)兒童急性上呼吸道感染和腸道感染亦是心肌炎的誘因,。心肌炎臨床表現(xiàn)可以是急性或慢性,，但與成人不同，兒童急性心肌炎多見,、病毒性心肌炎多見,，兒童爆發(fā)性心肌炎達(dá)死亡率高（20%～30%），新生兒爆發(fā)性心肌炎達(dá)死亡率更高達(dá) 50%,，起病急,，進(jìn)展快，預(yù)后兇險(xiǎn),，因此早期診斷,、及時(shí)干預(yù)是關(guān)鍵。
多項(xiàng)研究結(jié)果顯示,，心梗生物標(biāo)志物肌鈣蛋白無論在由系統(tǒng)性疾病引起的兒童心肌損害,，還是病毒感染引起的急性心肌炎和暴發(fā)性心肌炎中均有顯著升高，且肌鈣蛋白的升高程度與心肌損害的嚴(yán)重程度相關(guān)；有研究表明（Acta Pediatrica ISSN 0803-5253）與對(duì)照組相比,，急性心肌炎和暴發(fā)性心肌炎組患兒肌鈣蛋白水平顯著升高,，與急性心肌炎組患兒相比，暴發(fā)性心肌炎組患兒肌鈣蛋白水平更高,，因心肌炎而死亡的患兒組肌鈣蛋白水平顯著高于存活患兒組,，證實(shí)肌鈣蛋白水平可以預(yù)測兒童心肌炎的嚴(yán)重程度和預(yù)后。[4]
「與傳統(tǒng)標(biāo)志物相比,， hs-cTnT 是特異性更佳的心肌損傷標(biāo)志物,，能檢測更低的閾值，」覃麗君教授指出,，「需特別注意的是,，與成人不同，小兒高敏肌鈣蛋白的截?cái)嘀瞪袩o統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),。根據(jù)意大利一項(xiàng)大規(guī)模人群研究,，hs-cTnT 在兒童中第 99 百分位數(shù)低于成年人，男女性別無顯著差異,。因此,，采用高靈敏度檢測，盡早篩查至關(guān)重要,?！?/p>
目前，臨床實(shí)踐和指南共識(shí)要求 hs-cTnT 需滿足以下兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：參考范圍上限第 99 百分位值的檢測不精密度（CV）應(yīng) ≤ 10%,；第 99 百分位以下可檢測到至少 50% 的表觀健康人群（LoD）,。羅氏診斷新一代 Elecsys?hs-cTnT 檢測第 99 百分位 CV 值為 9%，89% 的表觀健康人群能被檢測到 LoD,，最低檢測濃度僅 3ng/L,，能夠?yàn)榕R床及時(shí)篩查、快速分診提供有力支持,。
檢測 NT-proBNP 水平,，支持小兒心衰及多疾病診療管理
近年來， BNP 和 NT-proBNP 在急,、慢性心衰患者臨床診斷,、危險(xiǎn)分層、預(yù)后評(píng)估和療效監(jiān)測方面的應(yīng)用日益廣泛,。二者臨床應(yīng)用價(jià)值相似,，但由于 NT－proBNP 半衰期長，穩(wěn)定性好,、個(gè)體內(nèi)變異小,，更易于檢測,，成為臨床更為理想的心衰標(biāo)志物。
根據(jù) 2006 年發(fā)布的《小兒心力衰竭診斷與治療建議》,，NT-proBNP 水平可以鑒別兒童呼吸窘迫的原因是由心源性或肺源性所致,，其在心肌病導(dǎo)致的急性心力衰竭中水平升高，和心力衰竭嚴(yán)重程度有相關(guān)性,；心衰臨床表現(xiàn)無特異性,，因此相比于臨床表現(xiàn)，NT-proBNP 為兒童心力衰竭診斷提供了一個(gè)好的客觀指標(biāo),，升高程度與預(yù)后相關(guān),。NT-proBNP＞1500-3000（BNP＞300 pg/mL）多數(shù)考慮心力衰竭，NT-proBNP<300 pg/mL 可排除心衰所致的呼吸困難,。此外,，NT-ProBNP 對(duì)兒童肺炎合并心衰和膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)同樣具有預(yù)測價(jià)值。
「但需要注意的是,，與成人不同,，NT-proBNP 在嬰幼兒測值偏高，隨年齡的增長逐漸降低接近成人的水平,，新生兒期最高,，10 歲以后接近正常成人值,，沒有顯著性別差異,，因此成人指南并不適用于兒童。建議不同年齡組的兒童心衰診斷,，應(yīng)設(shè)定 NT-proBNP 水平不同截?cái)嘀?，而理想的截?cái)嘀悼梢愿鶕?jù) ROC 曲線、敏感性,、特異性和 J 值進(jìn)行設(shè)定,。」覃麗君教授強(qiáng)調(diào),。
此外,，NT-proBNP 在川崎病、兒童肺高血壓診療,、兒童擴(kuò)張性心肌病轉(zhuǎn)歸及評(píng)估兒童癌癥幸存者長期心血管風(fēng)險(xiǎn)中都具有重要臨床價(jià)值,。
參考文獻(xiàn)：
[1] J Clin Endocrinol metab. 1994 Dec;79(6):1605-8.
[2] Susanna Esposito, et al. Respiratory Medicine (2011) 105, 1939-1945
[3] Baer G et al. Procalcitonin guidance to reduce antibiotic treatment of lower respiratory tract infection in children and adolescents (ProPAED): a randomized controlled trial. PLoS One. 2013 Aug 6;8(8):e68419.
[4] Acta Pediatrica ISSN 0803-5253 *第三代 cTnT 檢測
