心衰治療現(xiàn)階段缺乏根治性治療,，是一個亟需解決的公共衛(wèi)生問題。現(xiàn)行治療方案僅能緩解患者癥狀,，不能逆轉(zhuǎn)心肌分子水平的變化,。研究顯示線粒體功能障礙或在心衰過程中起到關(guān)鍵性作用。為了重新激活心肌并恢復(fù)其收縮功能,，重點研究心衰線粒體功能障礙具有十分重要的意義,。
本綜述為美國心臟病學(xué)會雜志（J Am Coll Cardiol）發(fā)表的一篇有關(guān)心衰線粒體靶向治療的論著，將重點介紹心衰線粒體領(lǐng)域三個頗具前景的研究方向,，包括線粒體生物合成,、線粒體氧化應(yīng)激及線粒體鐵利用，同時本文將進(jìn)一步探討相關(guān)靶點復(fù)合物的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)潛力,。
引言
心衰治療的首要目標(biāo)是恢復(fù)患者的心功能,，近期研究顯示，即使患者心肌結(jié)構(gòu)已經(jīng)發(fā)生變化,，我們依然可以成功的恢復(fù)患者心功能,。
因此，無論是否考慮冠脈疾病背景,，我們應(yīng)將衰竭的心肌細(xì)胞視作一種處于“功能障礙但仍存活”的組織,，而不是遭到不可逆損害的組織。該觀點使我們可以跳出傳統(tǒng)心臟治療以抑制神經(jīng)激素軸或誘導(dǎo)血管舒張的窠臼,，為合理設(shè)計以心肌細(xì)胞作為靶點的治療方案開辟一條新途徑,。
心衰機制復(fù)雜多樣，且沒有很好地被了解,。雖然心衰過程幾乎涉及到肌細(xì)胞生理學(xué)的所有方面,，但是過去十年的研究顯示在心衰及心肌肥大的病理過程中，線粒體功能障礙是其中的重要事件之一,，相關(guān)研究亦為我們提供了可信性頗高的證據(jù),。
Ⅰ線粒體生物合成
一、病理生理
生成一個新的線粒體需要協(xié)調(diào)進(jìn)行線粒體及核基因的轉(zhuǎn)錄,，該過程通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）共激活因子-1α（PGC1α）調(diào)節(jié),。作為一種核編碼蛋白，PGC1α在細(xì)胞能量需求增加時被誘導(dǎo)高表達(dá),，如增加心臟負(fù)荷、高ADP / ATP比值、寒冷,、運動及禁食等。
總的來看,，在嚙齒類動物及人類心衰模型中,，線粒體數(shù)量及線粒體DNA（mtDNA）復(fù)制數(shù)降低，在大鼠及小鼠心衰模型中,，PGC1α通路下調(diào),。另外PGC1α可影響NRF1、ERRα及Tfam等基因增加線粒體生物合成,。
二,、治療策略
1.AMPK
（1）傳統(tǒng)藥物新作用
處于衰竭階段心臟的磷酸腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）活性升高，但是通過藥物激活該通路似乎可提供更多的心肌保護(hù)作用,。例如,，作為一個可以激活A(yù)MPK通路的糖尿病常用藥，二甲雙胍顯示出梗死后長期的縮小梗死面積及保護(hù)心功能作用,。
越來越多的研究都顯示AMPK具有心肌肥大及心衰保護(hù)作用,，因此我們需要開發(fā)針對心衰的AMPK藥物激動劑。臨床上可用的藥物中有一些已被證明具有AMPK保護(hù)作用,，包括二甲雙胍,、阿卡地新（AICAR）、噻唑烷二酮類藥物（TZD,，PPARγ的配體）及他汀,，而且研究顯示ATⅡ受體阻滯劑替米沙坦可升高磷酸化AMPKα水平。
（2）新藥物兩例
以AMPK為靶點的藥物尚處于研發(fā)階段,。需要指出的是雅培公司研發(fā)的藥物A769662是AMPK復(fù)合體β單位的特異性變構(gòu)激活劑,。在大鼠低脂模型及高脂模型中，A769662都具有減小梗死面積的作用,，證明了直接激活A(yù)MPK確實具有心肌保護(hù)作用。
但是該藥物同時可以通過非AMPK信號通路抑制26S蛋白酶體,，導(dǎo)致細(xì)胞死亡,，這大大限制了該藥物的臨床應(yīng)用。
另一種小分子“藥物”PT1或可通過解除催化亞基的阻抑作用而激活A(yù)MPKα1及AMPKα2,，因此,，雖然PT1在心臟中的作用尚待探索，但是PT1已經(jīng)顯示出靶向定位與多種AMPK復(fù)合物的能力。
（3）需要注意的問題
在開發(fā)AMPK激動劑藥物時需要注意以下兩點,。
第一,，AMPK激動劑或僅適用于確定病因的心衰治療，盡管在小鼠心梗及缺血再灌轉(zhuǎn)損傷模型中,，AMPK激動劑都顯示出心肌保護(hù)作用,，但是在大鼠慢性容量超負(fù)荷模型中卻沒有這種作用。
第二,，AMPK在體內(nèi)廣泛表達(dá),，調(diào)節(jié)多種生命活動，且不同組織的AMPK異二聚體復(fù)合物亞基成分差異較大,，因此,，為了最大限度的提高療效、降低藥物毒性,，我們必須靶向定位AMPK特異性亞型,。
2. eNOS/NO/cGMP通路
一氧化氮（NO）是一類由內(nèi)皮細(xì)胞釋放的具有擴(kuò)散性的信號分子，通過激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）可促內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO,，eNOS同時可促環(huán)鳥苷酸（cGMP）生產(chǎn),，產(chǎn)生平滑肌松弛作用。eNOS在心臟中亦有表達(dá),，而且NO與cGMP可激活多種心肌保護(hù)通路,。
（1）磷酸二酯酶抑制劑
磷酸二酯酶（PDE）可催化降解cGMP，藥物抑制PDE可以調(diào)節(jié)eNOS/NO/cGMP通路,。PDE5型抑制劑（PDE5Is）最初用來治療心絞痛,，現(xiàn)用于治療勃起功能障礙及肺動脈高壓。更為重要的是,，PDE5Is通過上調(diào)PGC1α及后續(xù)增加mtDNA數(shù)量,，PDE5I可促線粒體生物合成。
臨床研究顯示給予NYHA心功能Ⅱ或Ⅲ級心衰患者PDE5Is可改善心指數(shù),、射血分?jǐn)?shù)及其他心功能指標(biāo),。
（2）葉酸治療的可行性
除了抑制PDE活性，我們可通過直接提高eNOS活性激活NO/cGMP,，這點特別適用于心臟負(fù)荷增加的情況,。四氫生物蝶呤（BH4）可抑制eNOS解偶聯(lián)，并逆轉(zhuǎn)左室肥厚,、維持心功能,、減少纖維化。
葉酸可以補充消耗的BH4,，研究已證實葉酸通過增加eNOS活力起到保護(hù)心臟的作用,。葉酸缺乏與BH4阻滯都與線粒體數(shù)量及功能減退相關(guān),。
3.白藜蘆醇
（1）紅酒與心衰
白藜蘆醇是紅酒中含有的一種具有心肌保護(hù)作用的多酚化合物，有研究指出白藜蘆醇或具有促線粒體生物合成作用,。白藜蘆醇可同時激活eNOS（73）與AMPK（74,，75），并通過上調(diào)PGC1α,、NRF及Tfam促線粒體生物合成,。
白藜蘆醇可以增加骨骼肌的線粒體體積與密度、增加mtDNA數(shù)量,、提高線粒體酶活性及線粒體氧化能力,，上述變化與運動功能改善及靜息心率降低相關(guān)。
（2）臨床研究
動物研究已經(jīng)詳盡描述了白藜蘆醇理想的心肌保護(hù)作用,，一項小型人群研究顯示,，給予 40例心梗患者每天10mg白藜蘆醇治療,，可有效改善患者心臟舒張功能,，而且治療組LDL水平下降，內(nèi)皮功能得到改善,，但是該研究未檢測線粒體數(shù)量及功能,。
一方面，研究者發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇不能逆轉(zhuǎn)大鼠主動脈—腔靜脈分流模型中由容量負(fù)荷所致的心臟肥厚,。因此,，白藜蘆醇或適用于特定的臨床情況，如高血壓或心梗后治療等,。
（3）美中不足
在長達(dá)4周的Ⅰ期健康人群試驗中,，白藜蘆醇并為顯示出任何毒副作用，但是藥物本身半衰期僅為8至14分鐘,，而且可以在機體內(nèi)廣泛代謝,，因此我們很難通過動物模型的結(jié)果推斷人體所需的藥物劑量，開發(fā)半衰期更為持久的白藜蘆醇類似物或可解決該問題,。
Ⅱ線粒體氧化應(yīng)激
一,、病理生理
處于衰竭狀態(tài)的心肌細(xì)胞的活性氧（ROS）生成顯著增加，這點在動物模型及人群研究中均得到了證實,。ROS可能主要來自線粒體電子傳遞鏈（ETC）復(fù)合物Ⅰ,、Ⅲ解偶聯(lián)。
在心衰過程中,，線粒體ETC復(fù)合物活性被抑制,，研究顯示中斷線粒體的生物產(chǎn)能功能會導(dǎo)致ROS增加及DNA氧化損傷，另外研究者已經(jīng)初步找到了線粒體功能障礙與ROS的病理生理間可能存在的聯(lián)系,。
ROS在心衰過程中的確切作用爭議較大,、尚待研究，其中一個可能的機制為細(xì)胞結(jié)構(gòu)及線粒體結(jié)構(gòu)的機械損傷,，造成心功能不全,。除了破壞細(xì)胞成分外，ROS還影響其他信號級聯(lián),，例如已知的“肥厚”通路蛋白激酶C,、MAPK、JNK及Ras,。
二,、治療策略
既然ROS可以通過多個方面誘導(dǎo)心肌肥大，那么我們應(yīng)將其視為一個重要的心衰治療靶點,。
1. MitoQ
（1）抗ROS界的新星
線粒體靶向抗氧劑的代表性藥物非MitoQ莫屬,，該藥是一種鏈接于三苯基膦（TPP）的醌醇類ROS清除劑。TPP是一種親脂類化合物,，可以容易的通過生物膜機構(gòu)并在線粒體基質(zhì)中累積影響膜電位,。Mito清除ROS的機制為氧化醌醇結(jié)構(gòu)，而Mito 的被氧化醌醇可以在線粒體復(fù)合物Ⅱ的作用下迅速被還原,。
長期服用MitoQ不會影響血糖,、胰島素、游離脂肪酸及膽固醇水平,，而且還有一定的降甘油三酯作用,。與正常小鼠相比，MitoQ小鼠的心臟與肝臟的基因表達(dá)譜無任何變化,。因此,，MitoQ是一種安全、可口服的且不影響機體任何正?；€水平的小分子藥物,。
（2）理想的靶向定位
動物實驗證明了MitoQ可以顯著減少心臟缺血再灌注損傷，這種作用被進(jìn)一步證明是MitoQ通過清除線粒體內(nèi)ROS水平而獲得的,，因為單純給予可以穿膜但無ROS清除作用的甲基化TPP或單純給予不能穿膜但可以清除ROS的短鏈醌醇均不能減少缺血再灌注損傷,。
另外，研究者也在其他實驗?zāi)Ｐ蜕献C明了MitoQ的保護(hù)作用,，包括阿霉素致心臟損傷,、脂多糖致肝損傷=、1一甲基一4一苯基一1,2,3,6一四氫吡啶的腦黑質(zhì)毒性作用,。
（3）防患以為然
盡管包括MitoQ在內(nèi)的TPP鏈接型抗氧劑顯示出巨大的治療潛力,，付諸實踐依然存在一些困難。攝取此類藥物需要一定的線粒體膜電位,，但是心衰會嚴(yán)重影響電位水平,，而且如果過多的在線粒體基質(zhì)內(nèi)積聚陽性TPP很可能導(dǎo)致線粒體去極化,，那么一些副作用或許會因此出現(xiàn)。
2. Szeto-Schiller肽
（1）人造新藥物
與TPP鏈接型抗氧劑不同,，短鏈（小于10個氨基酸）Szeto-Schiller（SS）肽能夠選擇性的進(jìn)入線粒體基質(zhì)中而不受線粒體膜電位的影響,。SS肽可以被線粒體快速攝取，其線粒體攝取量是胞質(zhì)其他部位的3000至5000倍,。
迄今為止,，研究者已經(jīng)合成了多個SS肽亞型，其中憑借抗氧化作用,，含酪氨酸的SS-02及SS-31顯示出理想的治療應(yīng)用前景,。
（2）新型心衰肽類藥物
研究顯示在給予線粒體復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ抑制劑的細(xì)胞中,，加入SS-02及SS-31可以減少細(xì)胞內(nèi)線粒體的ROS生成,。研究者發(fā)現(xiàn)于心梗前或再灌注前給予SS-31治療給有效降低梗死面積及脂質(zhì)過氧化指標(biāo)，同時增加心臟ATP數(shù)量,。
由于溶解度,、穩(wěn)定性、清除過快或無法穿膜等問題,，肽類制劑常的藥物前景多不被看好,，但是研究已經(jīng)顯示出SS肽優(yōu)秀的藥物動力學(xué)特性。在凈電荷3+的條件下,，SS肽是水溶性的,，且在37℃條件下其水溶液穩(wěn)定時間長達(dá)6個月。
SS肽可以通過靜脈,、腹膜下或皮下多種方式給藥,，且可迅速被機體運送至心、腎,、肺,、腦等高灌注器官中。而且SS肽的酶降解作用很低,，全血培養(yǎng)2小時候性質(zhì)依然穩(wěn)定,。低治療劑量的SS肽毒性作用十分微弱，而小鼠飼養(yǎng)5個月未發(fā)現(xiàn)SS肽有任何副作用,。
因此,，SS肽是心衰治療領(lǐng)域很有前景的藥物候選制劑，但是尚需進(jìn)一步人群研究證明其作用,。
3.錳超氧化物歧化酶/過氧化氫酶類似物
超氧物歧化酶（SOD）是一種具有將超氧游離基轉(zhuǎn)換為過氧化氫與O---2的含金屬抗氧化劑,。錳超氧化物歧化酶是一種線粒體特異性SOD，分布與線粒體基質(zhì),，其超表達(dá)具有一定抗心衰作用,。人們已經(jīng)合成了一些錳SOD無機類似物,，并發(fā)現(xiàn)這些合成物在氧化應(yīng)激條件下表現(xiàn)出保護(hù)作用。
其手性衍生物具有錳SOD和過氧化氫酶相同的抗氧化作用,，且似乎可以在心臟發(fā)揮作用,，例如EUK-8與EUK-134已被研究者證實有良好的ROS清除作用。
研究者正在開展有關(guān)錳SOD/過氧化氫酶類似物的研究并開發(fā)期潛在作用,，而這為臨床提供了一個令人興奮的新治療方向。
Ⅲ線粒體鐵穩(wěn)態(tài)
一,、病理生理
事實上,，大量研究顯示心衰患者體內(nèi)總鐵含量處于一個負(fù)平衡狀態(tài)，有相當(dāng)一部分心衰患者罹患缺鐵性貧血,，而且臨床研究證實,，無論心衰患者是否存在貧血，給予心衰患者鐵劑治療可以有效改善癥狀,。
但是,，隨著深入研究鐵在心衰中的作用，研究者發(fā)現(xiàn)線粒體鐵積聚可導(dǎo)致或加劇心肌病變,。這其中最有名的當(dāng)屬弗里德希氏共濟(jì)失調(diào)（FRDA）引發(fā)的心肌病,，F(xiàn)RDA患者存在進(jìn)展性心肌病變，其特點是廣泛性線粒體功能不全及氧化損傷,，但是FRDA病變個體與正常個體的心臟總鐵量無差異,。
對于此類患者，可進(jìn)入線粒體的鐵鰲合劑去鐵酮伴抗氧化劑治療方案可以逆轉(zhuǎn)疾病表型,，這證實了線粒體鐵含量在心功能不全中的作用,。近期的諸多研究也證實了線粒體鐵積聚可加速心衰進(jìn)展。
二,、治療策略
這樣以來,，我們的心衰治療中有關(guān)鐵的方案就不應(yīng)局限于補充全身性鐵貯備，而更應(yīng)著眼于細(xì)胞內(nèi)鐵貯備的再分配,，即將線粒體過度積累的鐵轉(zhuǎn)運至其他缺鐵的細(xì)胞或組織,。這點已經(jīng)得到了研究證實。
治療方面要求藥物必須能夠?qū)⒕€粒體的游離鐵轉(zhuǎn)移至細(xì)胞其他部分,，且不能過度螯合全身鐵離子而加劇缺鐵,。
（1）去鐵酮
去鐵酮（DFP）具有細(xì)胞內(nèi)鐵再分配作用，DFP是一種口服的作用于含鐵細(xì)胞的可逆性鐵螯合劑,，研究顯示DFP進(jìn)入細(xì)胞后可減少線粒體游離鐵,，并以鐵螯合劑的形式出胞，將螯合鐵轉(zhuǎn)運至血中脫鐵運鐵蛋白,，這樣既降低了線粒體鐵含量,，又增加了全身可用鐵含量,。
FRDA患者服用6個月DFP后，其神經(jīng)癥狀得到顯著改善,，并減少小腦齒狀核的鐵含量,，同時DFP未顯示出任何血液方面的副作用。
（2）PIH類似物
疏水性鐵螯合劑吡哆醛異煙腙（PIH）類似物可選擇性轉(zhuǎn)運兔網(wǎng)織紅細(xì)胞線粒體的鐵（,，或可作為FRDA及其他與線粒體鐵負(fù)荷相關(guān)的疾病的治療藥物,，其代表藥物為2-吡啶甲醛異煙酰腙（PCIH），但是PCIH的全是作用尚需進(jìn)一步研究,。
