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　　中國醫(yī)藥技術(shù)經(jīng)濟與管理雜志 劉曉琳

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　　因疑似出現(xiàn)藥物不良反應，“尼美舒利”被推上兒童藥品安全性疑慮的風口浪尖,。此事件一出,，多家媒體更是以“奪命退熱藥”、“用藥致死”等搶眼字句對此事件 進行了報道,，并在公眾中引起了對兒童藥品安全性的極度擔心,。“不良反應”是患者不遵醫(yī)囑濫用藥物所致，還是監(jiān)管部門出現(xiàn)漏洞致使不安全藥物上市,？從國家藥 監(jiān)局出面澄清尼美舒利不良反應監(jiān)測無異常,，到七家生產(chǎn)含“尼美舒利”藥品的廠商集體狀告強生，“尼美舒利風波”似乎令人越來越看不清楚,。但不論怎樣,，由此 事件所引出的關(guān)于中國兒童用藥整體安全情況的問題卻不容忽視。而多家媒體記者以此熱門事件為源頭,，對兒科臨床醫(yī)師,、公眾、醫(yī)藥行業(yè)專家,、相關(guān)專業(yè)資深媒體 人,、律師以及文化學者進行了全面采訪，以求從各個方面對于“尼美舒利”事件所引發(fā)的眾多思考予以呈現(xiàn),。

　　當前中國兒童用藥整體情況

　　當 前兒童退燒藥的整體數(shù)量和種類如何,，藥品的安全性到底是什么，何為藥品的不良反應呢,？中國醫(yī)藥技術(shù)經(jīng)濟與管理雜志社副主編劉曉琳女士說,，我國目前單純針對 兒童開發(fā)的藥品很少，無論是在品種上還是劑型上都比較匱乏,，在我國藥品分類中沒有“成人藥”和“兒童藥”之分,，大部分兒科用藥基本上都是使用按每公斤體重 換算的方法。兒童用藥的研發(fā)更是困難重重,，兒科用藥需要同成人用藥一樣進行嚴格的療效及安全性評價,，但是，以兒童為受試對象的臨床試驗,，是全球各地區(qū)和國 家普遍面臨的巨大難題,。理論上講，藥品的安全性是指在特定時期內(nèi)使用某種或某些藥品后出現(xiàn)不良事件的可能性及造成損害的嚴重性,。隨著我國藥品管理法規(guī)的不 斷建設(shè)和健全,，目前，我國已經(jīng)形成了貫穿藥品上市前后的系統(tǒng)的藥品安全監(jiān)管體系,。藥品不良反應在我國《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》中定義為“合格藥 品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應”,。藥品不良反應的分類，通常按照與藥理作用有無關(guān)聯(lián)將其分為A,、B兩種類型,，即劑量相關(guān)性不 良反應和劑量不相關(guān)性不良反應。近幾年也有更新一種分類方法將其費為九大類,。藥品不良反應發(fā)生的機制很復雜,，影響因素也很多,。有機體方面的原因，有藥物本 身的原因,，同時也有給藥方法的影響,。目前大家十分關(guān)注兒童用藥不良反應的問題，由于嬰幼兒機體臟器發(fā)育未成熟,，對藥物的敏感性高,，藥物易透過血腦屏障，因 此,，不良反應的發(fā)生率較成人高,，而且臨床表現(xiàn)也可以與成人不同。有文獻報告,，二歲以下兒童服用治療劑量阿斯匹林,，也會出現(xiàn)呼吸加快、體溫升高甚至出現(xiàn)中樞 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,。

　　尼美舒利作為老牌退熱藥物到底是否安全,？在2010年11月26日央視報道的2010年兒童安全用藥國際論壇上說 2007年歐盟藥品審評局發(fā)出了全面禁止尼美舒利12歲以下兒童禁用，并在說明書中強調(diào)造成嚴重肝臟損害風險的提示,，在美國,，尼美舒利在兒童中的使用從未 得到過批準。為什么尼美舒利沒有在美國,、英國,、德國上市？對此,，康芝藥業(yè)給出記者的答復是：因為尼美舒利是一個非專利藥,，因此競爭開放。Helsinn從 未向這些國家監(jiān)管當局申請上市許可,。沒有登記注冊并不代表與尼美舒利的安全性有關(guān),。

　　那么我們究竟該如何理解這個答復和有些媒體的報道 呢？萬全(中國)科技藥業(yè)有限公司執(zhí)行總裁,、醫(yī)學博士,、執(zhí)業(yè)藥師宋雪梅女士說，目前國際上和國內(nèi)在藥品注冊上的一個流程,。簡單的來講,，藥品在哪個國家上市 確實是取決于生產(chǎn)企業(yè)更加看中哪個市場，從目前的市場份額看美國是第一大的藥品市場,，其次是歐洲,、日本，從未來的發(fā)展趨勢來看,，中國到2013年會達到處 方藥的第三名,，那樣中國的市場就會很大,。那樣藥品的生產(chǎn)廠家就會變遷上市地點，原來大家會把創(chuàng)新藥首選美國或發(fā)達國家上市,，但現(xiàn)在并不一定,，也有一些藥品 上市真的會美國和中國越來越同步。就尼美舒利這個品種,，我們在文獻上回顧了一下，它實際上是一個瑞士的赫爾森公司,，在1985年時它的廠建在意大利,，它首 先在意大利上市，隨后它在50多個國家先后上市,，但經(jīng)過各種這樣那樣的風波,，像芬蘭就在中間撤市了，但在歐洲有兩個比較大型的研究結(jié)束后,，又恢復了它的上 市,，但有一定的限制條件。所以,，這個品種比較遺憾,，這個廠家沒有要求把這個品種弄到美國去上市。假設(shè)它能夠跟布洛芬和其它品種的藥廠一樣,，放到美國去上 市,，大家看他的眼光就不會有有色的東西。目前,，據(jù)我們掌握的材料看,，它的銷售在意大利依然是第一位的非甾體類抗炎藥。在整個世界非甾體類抗炎藥排名中,，它 可以排在前五位,。所以，這樣來看,，就注冊本身不會因為它在哪里上市了,，就給它戴上什么樣的有色眼鏡。我們國家在1998年批準它上市,。不在歐美上市并不意 味著什么,，像瑞士、芬蘭和意大利其實都是歐洲國家,，可我們想到的主流國家是英國和法國,。這樣想是不對的。像瑞士,，是世界上兩大巨頭制藥廠的聚集地,，所以并 不能說因為沒有英,、美、法,，它的藥品就會有問題,。從注冊體系來講不是這樣的。

　　那么在我國有沒有相關(guān)數(shù)據(jù)說明藥品的不良反應率呢,？宋雪梅 女士說在我國由于著作權(quán)的問題有些數(shù)據(jù)不會過早的發(fā)出來,，特別權(quán)威的數(shù)據(jù)也不一定有。有歐洲的數(shù)據(jù)表明,， 1997年1月至2011年12期間在意大利Perugia 翁布里亞地區(qū)把全部使用過非甾體類抗炎藥的40萬例,，約200萬張?zhí)幏降陌踩赃M行評價，數(shù)據(jù)顯示尼美舒利對肝臟損害的風險不大,。印度兒科學會也領(lǐng)導了一 項全世界范圍內(nèi)的大樣本研究,，證實兒童短期小于10天口服尼美舒利與其它口服的非甾體抗炎藥實質(zhì)上是一樣安全的。這兩個是比較有代表性的研究,，而且樣本量 也很大,。目前，國內(nèi)有兩個方面的問題,。一是對于尼美舒利這個品種沒有文獻比較兒童不良反應的發(fā)生率和成人的不良反應發(fā)生率到底區(qū)別在哪里,，而且也沒有這方 面的研究。任何一種藥物在兒童身上的不良反應發(fā)生率都比成人要高,。這是常識,，因為兒童各個器官和系統(tǒng)發(fā)育的還不健全。這是非常常見的事情,，并不是說只有尼 美舒利,。對于尼美舒利的肝毒性，國內(nèi)的孫忠實教授在一篇報道里確切地說尼美舒利嚴重的肝毒性發(fā)病率小于十萬分之一,，這個級別是非常罕見的,。所以說要用數(shù)據(jù) 來比的話，它是一個極低的水平,。媒體應該相對比較客觀地評價一個事情,，因為藥如果沒有毒性，它就不稱之為藥,。有療效,，就對應它的不良反應。只要利大于弊它 就可以在社會上應用,。而且從文獻的檢索來看,，尼美舒利主要不良反應的發(fā)生是超劑量使用和超時間使用造成的。還有與其它同類的非甾體抗炎藥同時使用，這也是 一個很大的因素,。國際上有一篇著名的論文說非甾體抗炎藥在疊加應用中,，只增加毒性，不增加療效,。這三種情況可能是造成它不良反應的原因,。其實發(fā)熱本身是機 體的反應過程，歐美一些發(fā)達國家對于兒童退熱第一步會建議冰敷,、酒精擦浴或多喝一些熱水,，先用物理療法降溫。但是我國的家長不太一樣,，所以會造成一些不良 的后果,。這是跟家長急切求愈的心態(tài)有關(guān)。有篇文章說,，用這種藥物單日單劑量才1.32元,，在藥物經(jīng)濟學上是最符合的,，其它的藥品都比這貴,。中國以前是仿制 藥為主，那么在比較多的上市審批之前,，它的臨床研究是一種驗證性的研究,。就是把國外的臨床用在中國成人身上進行驗證之后，這個藥大概就能獲得審批,。真真正 正在中國兒童身上的所用的,，所有的數(shù)據(jù)是一個缺失或者是半缺失的狀況。所以在尼美舒利的說明書上,，就算國家有了一些修改,，遵照醫(yī)囑使用，但是大部分用在國 內(nèi)兒童身上的藥品都是這樣的一個現(xiàn)象,。沒有特別明確地說或者科學研究地說在中國兒童身上做過臨床,，這樣似乎用藥安全的擔子壓在了臨床醫(yī)生的身上，給臨床醫(yī) 生用藥帶來了壓力,。這也是中國的一個特點,，按理說不應該是這樣。將臨床的數(shù)據(jù)和藥廠聯(lián)系起來,，對藥廠是個指導,。