世界范圍醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的趨勢
安捷倫Compliance & Quality報告會,，2003系列講座
安捷倫科技
Ludwing Huber
一,、世界醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的一般趨勢
1,、一個藥物周期中的GxP規(guī)章
一個藥物周期包括：基礎(chǔ)研究→發(fā)現(xiàn)疾病→發(fā)現(xiàn)藥物→藥物開發(fā)（基于GLP）→臨床試驗I,II,III期（基于GCP）→生產(chǎn)（基于GMP）
其中，GLP（基于21 CFR第58部分的研究）指：實驗室工作質(zhì)量管理規(guī)范
GMP（基于21 CFR第210/211部分的過程）指：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范
GCP指：臨床工作質(zhì)量管理規(guī)范
CFR指：美國聯(lián)邦法規(guī)
ICH指：國際協(xié)調(diào)會議
2、世界各地的規(guī)章制度及組織
加拿大：PDA（原料藥物協(xié)會）
美 國：FDA（食品與藥品管理局）GLP/GMP的檢查政策指導(dǎo)
PMA/PhRMA（美國藥物研究與生產(chǎn)者協(xié)會）
英 國：ISPE（國際醫(yī)藥工程協(xié)會）的GAMP（自動制造生產(chǎn)規(guī)范）
歐 洲：歐盟的GLP，EP
EU/APV（德國醫(yī)藥工程協(xié)會）的GMP第11附加條款
中 國：中國的GLP/GMP,，藥典
日 本：Japan-MOHW GLP,JP
亞 洲：亞洲的GMP
澳 洲：TGA（治療藥物管理局）/GMP
墨西哥：USP（美國藥典）
全 球：OECD（經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織）的GLP，PIC/S（制藥檢查草案）,，ICH（國際協(xié)調(diào)協(xié)會）,，ISO，ILAC
二,、美國食品藥物管理局（以下簡稱FDA）GMP促進(jìn)措施（關(guān)注危險性高的藥物）
1,、FDA的審查和批準(zhǔn)
FDA計劃在2003年對1276家制藥公司進(jìn)行制藥行業(yè)檢查。此前,，F(xiàn)DA在2001和2002年分別對1017家及1109家制藥公司進(jìn)行了同樣的檢查,。
同時,，F(xiàn)DA也對外國的GMP進(jìn)行審查——主要針對API（原料藥）,。此種審查在2003年將增加到240例，而此前的數(shù)字分別是2001年的219例和2002年的211例,。
如果在檢查過程中發(fā)現(xiàn)有較大的偏差及問題,，F(xiàn)DA會向問題公司發(fā)出警告信，同時該公司新藥不得上市,。
為了完成每年龐大的審查項目,，F(xiàn)DA擁有9500名雇員
2、FDA新的指導(dǎo)文件
FDA不光制定新法規(guī),，同時還會不斷對舊法規(guī)作指導(dǎo)性文件,。最近的包括：
1）無菌生產(chǎn)規(guī)范；
2）蛋白質(zhì)藥物和生物藥可比性草案,；
容許沒有提交優(yōu)先審查補(bǔ)充文件的情況下,，做出特定的生產(chǎn)條件改變。
3）過程分類技術(shù),；
4）電子記錄/簽名（第11部分）
基于“合理的和有證明文件的危險估計”
5）爭論的解決
3,、FDA的審查和執(zhí)行
首先，只有在出現(xiàn)偏差的情況下,，F(xiàn)DA才會在審查結(jié)束后馬上提交審查報告,。
而如果被檢公司出現(xiàn)問題，審查人員將使用特殊的483表格提交審查報告,，被檢公司可以做出回應(yīng),。FDA會根據(jù)問題的嚴(yán)重性起草警告信。如果接到警告信,，公司必須在兩個周之內(nèi)做出回應(yīng),。然后FDA將就公司的回應(yīng)采取行動,，包括：對美國公司，將停止其在美國境內(nèi)的生產(chǎn),；對外國公司,，將禁止其產(chǎn)品進(jìn)口美國；同時問題公司必須交納500萬美元以上的罰款,。
如何避免FDA的警告信可參見中文網(wǎng)站：www.labcompliance.com/documents/china
4,、FDA會提出警告的關(guān)鍵偏差
1）沒有標(biāo)準(zhǔn)操作程序或者沒有嚴(yán)格執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)操作程序；
2）對從業(yè)上崗人員沒有培訓(xùn)及認(rèn)證,；
3）對于設(shè)備,、計算機(jī)、方法和程序沒有認(rèn)證或者認(rèn)證不充分,；
4）沒有安全控制或者安全控制不足,；
5）電子記錄不完整。
美國FDA的警告信都可以在網(wǎng)上查到,，所以可以從中學(xué)到很多東西,，這是美國與歐洲的不同之處。
5,、FDA警告信的舉例說明
1）2001年4月的警告信——必須建立更正和預(yù)防措施
“建立和維持適當(dāng)?shù)募m正和預(yù)防措施失敗,。沒有對所有質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，無法糾正和預(yù)防已有的和潛在的將引發(fā)產(chǎn)品不一致的問題和其它質(zhì)量問題,。”
2）2000年11月給中國公司的警告信——關(guān)于進(jìn)口警告
“直到……設(shè)備符合CGMP標(biāo)準(zhǔn)之前,，本局將繼續(xù)建議取消你們公司作為原料藥供應(yīng)商的任何申請。我們也建議對你們公司的原料藥進(jìn)行進(jìn)口警告,，不容許進(jìn)入美國,。”
3）2000年11月給中國公司的警告信——必須提供英文翻譯件
“回應(yīng)聲稱過去的所有原料藥確認(rèn)研究已經(jīng)完成，并且附上了方法和最終的確認(rèn)報告,。但是只附加了中文版本,。我們現(xiàn)在不能評價你們的這些研究。”
4）2000年12月給中國公司的警告信——必須有已進(jìn)行相關(guān)工作的證明
“沒有給出有關(guān)過程偏差或者超出規(guī)范的實驗室結(jié)果證明性調(diào)查報告,。
在審查中,，我們的調(diào)查需要查看關(guān)于過程偏差和超出規(guī)范的實驗室結(jié)果調(diào)查報告。調(diào)查員被告知已經(jīng)采取了措施,，但是不能證明,。”
意即：“如果不能證明，那么它就不能確定”或者“如果不能證明,，它就是一個謠言,。”
5）2001年10月給中國公司的警告信——必須詳細(xì)回復(fù)483
“我們已經(jīng)檢查了你在2001年6月15日對于FDA-483觀察報告的回應(yīng)，結(jié)論是你的回應(yīng)缺乏詳細(xì)的細(xì)節(jié),、以及解釋和改正所有偏差的預(yù)定時間,。”
“原料藥和成品藥之間沒有差別,，不符合CGMP標(biāo)準(zhǔn)，也就不符合其它的要求,。”
“如果不能盡快改正這些缺陷,，將導(dǎo)致所有這些產(chǎn)品不能進(jìn)入美國”
6）2000年11月給中國公司的警告信
“實驗室程序不完善，原始數(shù)據(jù)常常沒有記錄,。”——必須記錄所有原始數(shù)據(jù),。
“回應(yīng)沒有證明所有其它實驗室程序沒有類似問題，沒有遵守新的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,。”——必須對類似缺陷進(jìn)行防范,。
“實驗室分析、雜質(zhì)和……的測試沒有按照藥品質(zhì)量管理文件來進(jìn)行,。”——必須采用美國藥典的方法
7）2001年10月給中國公司的警告信
“分析員使用樣品注射來替換標(biāo)準(zhǔn)注射去證明系統(tǒng)的適用性,。”——必須注意系統(tǒng)適用性
“HPLC系統(tǒng)的校準(zhǔn)程序不適當(dāng)，其中未包括積分儀和探測器的線性以及注射器的重復(fù)性,、柱子和檢測器溫度設(shè)置的準(zhǔn)確性,。”——必須進(jìn)行HPLC 資格認(rèn)證
“GC的校準(zhǔn)程序不適當(dāng)，其中未包括流速的校準(zhǔn)及柱子溫度設(shè)置的準(zhǔn)確性,。”——必須進(jìn)行GC資格認(rèn)證
6,、FDA新的促進(jìn)措施
2002年2月：FDA基于審查的系統(tǒng)的新方法
2002年8月：針對21世紀(jì)的新GMP促進(jìn)措施
2003年2月：21 聯(lián)邦法規(guī)第11部分的新方法
2003年3月：會議論文：防范危險
2003年9月：5個新指導(dǎo)文件
7,、FDA cGMP促進(jìn)措施（兩年計劃）——2003年8月
1）用更少的FDA資源來加強(qiáng)公眾健康——少花錢,，多辦事；
2）減少藥物價格,，提供質(zhì)量,；
3）用科學(xué)的判斷關(guān)注高危險產(chǎn)品/藥物；
4）鼓勵新科技,；
5）繼續(xù)進(jìn)行審查（國內(nèi)/國際）,。
8、FDA基于危險方法的概念
把焦點從審查GMP環(huán)境轉(zhuǎn)到控制產(chǎn)品對患者的危險性上來,。
產(chǎn)品質(zhì)量要滿足患者對其有效性,、安全性及易得性的需要。
高危方法需要有危險分級及優(yōu)先權(quán)：處方藥（包括原料藥）,、滅菌藥,、未知制造商。
FDA會想得到危險評估的開發(fā)報告——用于質(zhì)量設(shè)計,。
9,、新方法：系統(tǒng)審查——從上而下（Top Down）
質(zhì)量系統(tǒng)包括材料系統(tǒng)，生產(chǎn)系統(tǒng),，實驗室控制,，包裝和標(biāo)簽,，設(shè)備。
實驗室控制包括LIMS,，HPLC,，其它。
LIMS包括人員（職員,、訓(xùn)練）確認(rèn),，原始數(shù)據(jù)，電子記錄,，數(shù)據(jù)審核,。
10、FDA的系統(tǒng)性觀察各部分所占比例
質(zhì)量20％,，設(shè)備21％,，材料12%，生產(chǎn)18%,，包裝和標(biāo)簽5%,，實驗室21%，其它3%,。
11,、FDA關(guān)注的前10個方面
目錄 百分比 系統(tǒng)
實驗室一般控制 7.38 實驗室
操作/批次 記錄/標(biāo)準(zhǔn)操作程序：缺乏或不足 6.93 生產(chǎn)
QA記錄/標(biāo)準(zhǔn)操作程序：缺乏或不足 6.08 質(zhì)量
設(shè)備清洗/維護(hù)/清洗確認(rèn) 6.08 設(shè)備
實驗記錄/標(biāo)準(zhǔn)操作程序：缺乏或不足 5.90 實驗室
質(zhì)量保證 5.63 質(zhì)量
設(shè)備 記錄/標(biāo)準(zhǔn)操作程序：缺乏或不足 5.18 設(shè)備
失敗調(diào)查 5.00 質(zhì)量
控制成分、中間體,、容器/包裝 5.00 材料
穩(wěn)定性程序 4.50 實驗室
12,、由此給醫(yī)藥工業(yè)帶來的影響
1）優(yōu)點
更少的審查；
審查更加可以預(yù)測,；
少關(guān)注降低危險過程（節(jié)省資源）,。
2）缺點
需要發(fā)展和證明危險評估（危險計劃，標(biāo)準(zhǔn)操作程序）,。
13,、確認(rèn)計算機(jī)系統(tǒng)的影響
很少或不影響設(shè)備硬件（需要確認(rèn)用于GxP的設(shè)備）。
需要對計算機(jī)系統(tǒng)的“證實和書面證明”的危險評估,。
對于低危險系統(tǒng),，計算機(jī)系統(tǒng)的確認(rèn)工作能夠大大減少。
14,、新的第11部分的方法
1）決定必需品,；
2）窄視角——確定適合第11部分的電子記錄；
3）第11部分的記錄——非第11部分的記錄,；
4）處理危險——評估適合的危險控制水平,；
5）適合第11部分控制的儀器。
15,、危險管理
1）危險管理計劃包括：危險分析→危險評估→ 危險降低/控制→一步評估
2）鑒定系統(tǒng)包括：
鑒定有毒物和可能的傷害,；
估計,、確定和證明危險水平（可能性/嚴(yán)重性）；
估計降低的費用,，相對于不降低,；
詳細(xì)確定降低危險的方法和采取的行動；
監(jiān)測新的危險,；
監(jiān)測危險等級,；
升級計劃和采取行動。
3）關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)：產(chǎn)品質(zhì)量（公眾健康）,、商業(yè)利益連續(xù)性,。
16、危險評估證明
使用表格描述危險,，嚴(yán)重性,、可能性及背后的原因。
計算全面的危險因素,。
把危險因素分級為高,、中、低三檔,。
等等,。
17、高危險舉例：質(zhì)量控制實驗室數(shù)據(jù)系統(tǒng)
來自藥廠的樣品→樣品接受進(jìn)入→樣品分析→檢查和通過→釋放包裝標(biāo)簽
高危險：直接影響產(chǎn)品質(zhì)量,；計算機(jī)起控制作用,。
18、低危險舉例：標(biāo)準(zhǔn)操作過程的字處理系統(tǒng)
輸入→草稿→檢查→通過→用戶,、文檔→標(biāo)準(zhǔn)操作過程
低危險：不直接影響產(chǎn)品質(zhì)量,；計算機(jī)＝打字機(jī)。
三,、歐洲的促進(jìn)措施
1、歐洲的方法
更加一致的方法
將附件解釋為符合歐洲規(guī)章的文件
每兩年提出基于危險的方法
與工業(yè)方面的組織合作比如GAMP,，ISPE
與國際組織PIC/S和ICH合作
大大加強(qiáng)ICH和PIC/S的標(biāo)準(zhǔn),，例如Q7A用于原料藥
2、歐洲從大工業(yè)組織獲得方法
自動化生產(chǎn)規(guī)范（GAMP）：如何處理自動化生產(chǎn),，如危險評估,、確認(rèn)。
國際醫(yī)藥工程協(xié)會（ISPE）：基于科學(xué)和危險的審查,、確認(rèn),。
3、國際協(xié)調(diào)協(xié)會
藥物穩(wěn)定性
藥物純度
分析藥物批準(zhǔn)
臨床實驗
原料藥
4,、國際協(xié)調(diào)協(xié)會——新促進(jìn)措施
同意在比利時布魯塞爾舉行ICH會議
醫(yī)藥發(fā)展和制造科學(xué),；
危險評估,。會議論文將寄出，并于11月在日本大阪的會議上進(jìn)行討論,。
5,、醫(yī)藥審查會議/合作計劃（PIC/S）
6、控制GxP環(huán)境的計算機(jī)系統(tǒng)的實施
第一部分,，序言
第二部分,，系統(tǒng)的落實
第三部分，系統(tǒng)操作/審查/參考
7,、PIC/S計算機(jī)系統(tǒng)實施規(guī)范
關(guān)注系統(tǒng)和數(shù)據(jù)安全性和有效性
參考?xì)W洲GMP指導(dǎo)文件附件11
采用系統(tǒng)周期（經(jīng)常引用GAMP）
計算機(jī)產(chǎn)生稽查記錄,，用于電子記錄
基于危險的方法，比如批準(zhǔn)
關(guān)鍵的計算機(jī)系統(tǒng)是能夠影響產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全,，而且直接（比如控制系統(tǒng)）或整合了產(chǎn)品相關(guān)信息,。
8、歐洲的電子記錄/簽名/數(shù)字簽名
E-記錄：歐洲GMP指導(dǎo)文件附件11和PIC/S指導(dǎo)文件
E-簽名：歐洲數(shù)字簽名指導(dǎo)文件
電子簽名用于電子記錄,，手寫簽名用于紙或混合系統(tǒng),，從1991年之后就保持一致。
下載地址：www.labcompliance.com/conferences/s929.htm
四,、亞洲的情況
1,、日本
大力參加ICH活動
促進(jìn)措施集中在危險相關(guān)方面（和FDA的GMP目標(biāo)一致）
提交了電子記錄/簽名的草案
2、印度
增加注意歐洲GLP/GMP和FDA關(guān)于原料藥和成品藥的措施
3,、中國
GLP和GMP促進(jìn)措施
五,、用“10步計劃”建立一個FDA和歐洲GMP的質(zhì)量系統(tǒng)
1、學(xué)習(xí)規(guī)章/質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
2,、發(fā)展和補(bǔ)充程序（SOPs）
3,、發(fā)展有一定任務(wù)和責(zé)任的基礎(chǔ)組織（例如，管理,，質(zhì)量控制）
4,、發(fā)展和變成訓(xùn)練計劃
5、發(fā)展高級評估計劃
6,、發(fā)展改正和預(yù)防計劃
7,、批準(zhǔn)設(shè)備和程序（分析，清洗）
8,、發(fā)展內(nèi)部稽查計劃
9,、發(fā)展記錄和存檔過程和數(shù)據(jù)的系統(tǒng)
10、定期檢查和升級所有計劃和過程,。
