世界范圍醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的趨勢(shì)
安捷倫Compliance & Quality報(bào)告會(huì),，2003系列講座

安捷倫科技
Ludwing Huber

一、世界醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的一般趨勢(shì)
1,、一個(gè)藥物周期中的GxP規(guī)章
一個(gè)藥物周期包括：基礎(chǔ)研究→發(fā)現(xiàn)疾病→發(fā)現(xiàn)藥物→藥物開(kāi)發(fā)（基于GLP）→臨床試驗(yàn)I,II,III期（基于GCP）→生產(chǎn)（基于GMP）

其中,，GLP（基于21 CFR第58部分的研究）指：實(shí)驗(yàn)室工作質(zhì)量管理規(guī)范
GMP（基于21 CFR第210/211部分的過(guò)程）指：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范
GCP指：臨床工作質(zhì)量管理規(guī)范
CFR指：美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)
ICH指：國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議

2,、世界各地的規(guī)章制度及組織
加拿大：PDA（原料藥物協(xié)會(huì)）
美 國(guó)：FDA（食品與藥品管理局）GLP/GMP的檢查政策指導(dǎo)
PMA/PhRMA（美國(guó)藥物研究與生產(chǎn)者協(xié)會(huì)）
英 國(guó)：ISPE（國(guó)際醫(yī)藥工程協(xié)會(huì)）的GAMP（自動(dòng)制造生產(chǎn)規(guī)范）
歐 洲：歐盟的GLP,，EP
EU/APV（德國(guó)醫(yī)藥工程協(xié)會(huì)）的GMP第11附加條款
中 國(guó)：中國(guó)的GLP/GMP，藥典
日 本：Japan-MOHW GLP,JP
亞 洲：亞洲的GMP
澳 洲：TGA（治療藥物管理局）/GMP
墨西哥：USP（美國(guó)藥典）
全 球：OECD（經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織）的GLP,，PIC/S（制藥檢查草案）,，ICH（國(guó)際協(xié)調(diào)協(xié)會(huì)），ISO,，ILAC

二,、美國(guó)食品藥物管理局（以下簡(jiǎn)稱FDA）GMP促進(jìn)措施（關(guān)注危險(xiǎn)性高的藥物）
1、FDA的審查和批準(zhǔn)
FDA計(jì)劃在2003年對(duì)1276家制藥公司進(jìn)行制藥行業(yè)檢查,。此前,，F(xiàn)DA在2001和2002年分別對(duì)1017家及1109家制藥公司進(jìn)行了同樣的檢查。
同時(shí),，F(xiàn)DA也對(duì)外國(guó)的GMP進(jìn)行審查——主要針對(duì)API（原料藥）,。此種審查在2003年將增加到240例，而此前的數(shù)字分別是2001年的219例和2002年的211例,。
如果在檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)有較大的偏差及問(wèn)題,，F(xiàn)DA會(huì)向問(wèn)題公司發(fā)出警告信，同時(shí)該公司新藥不得上市。
為了完成每年龐大的審查項(xiàng)目,，F(xiàn)DA擁有9500名雇員

2,、FDA新的指導(dǎo)文件
FDA不光制定新法規(guī)，同時(shí)還會(huì)不斷對(duì)舊法規(guī)作指導(dǎo)性文件,。最近的包括：
1）無(wú)菌生產(chǎn)規(guī)范,；
2）蛋白質(zhì)藥物和生物藥可比性草案；
容許沒(méi)有提交優(yōu)先審查補(bǔ)充文件的情況下,，做出特定的生產(chǎn)條件改變,。
3）過(guò)程分類技術(shù)；
4）電子記錄/簽名（第11部分）
基于“合理的和有證明文件的危險(xiǎn)估計(jì)”
5）爭(zhēng)論的解決

3,、FDA的審查和執(zhí)行
首先,，只有在出現(xiàn)偏差的情況下，F(xiàn)DA才會(huì)在審查結(jié)束后馬上提交審查報(bào)告,。
而如果被檢公司出現(xiàn)問(wèn)題,，審查人員將使用特殊的483表格提交審查報(bào)告，被檢公司可以做出回應(yīng),。FDA會(huì)根據(jù)問(wèn)題的嚴(yán)重性起草警告信,。如果接到警告信，公司必須在兩個(gè)周之內(nèi)做出回應(yīng),。然后FDA將就公司的回應(yīng)采取行動(dòng),，包括：對(duì)美國(guó)公司，將停止其在美國(guó)境內(nèi)的生產(chǎn),；對(duì)外國(guó)公司,，將禁止其產(chǎn)品進(jìn)口美國(guó)；同時(shí)問(wèn)題公司必須交納500萬(wàn)美元以上的罰款,。
如何避免FDA的警告信可參見(jiàn)中文網(wǎng)站：www.labcompliance.com/documents/china

4,、FDA會(huì)提出警告的關(guān)鍵偏差
1）沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)操作程序或者沒(méi)有嚴(yán)格執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)操作程序；
2）對(duì)從業(yè)上崗人員沒(méi)有培訓(xùn)及認(rèn)證,；
3）對(duì)于設(shè)備,、計(jì)算機(jī)、方法和程序沒(méi)有認(rèn)證或者認(rèn)證不充分,；
4）沒(méi)有安全控制或者安全控制不足,；
5）電子記錄不完整。
美國(guó)FDA的警告信都可以在網(wǎng)上查到,，所以可以從中學(xué)到很多東西,，這是美國(guó)與歐洲的不同之處。

5,、FDA警告信的舉例說(shuō)明
1）2001年4月的警告信——必須建立更正和預(yù)防措施
“建立和維持適當(dāng)?shù)募m正和預(yù)防措施失敗,。沒(méi)有對(duì)所有質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,，無(wú)法糾正和預(yù)防已有的和潛在的將引發(fā)產(chǎn)品不一致的問(wèn)題和其它質(zhì)量問(wèn)題。”
2）2000年11月給中國(guó)公司的警告信——關(guān)于進(jìn)口警告
“直到……設(shè)備符合CGMP標(biāo)準(zhǔn)之前,，本局將繼續(xù)建議取消你們公司作為原料藥供應(yīng)商的任何申請(qǐng),。我們也建議對(duì)你們公司的原料藥進(jìn)行進(jìn)口警告，不容許進(jìn)入美國(guó),。”
3）2000年11月給中國(guó)公司的警告信——必須提供英文翻譯件
“回應(yīng)聲稱過(guò)去的所有原料藥確認(rèn)研究已經(jīng)完成,，并且附上了方法和最終的確認(rèn)報(bào)告。但是只附加了中文版本,。我們現(xiàn)在不能評(píng)價(jià)你們的這些研究,。”
4）2000年12月給中國(guó)公司的警告信——必須有已進(jìn)行相關(guān)工作的證明
“沒(méi)有給出有關(guān)過(guò)程偏差或者超出規(guī)范的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果證明性調(diào)查報(bào)告。
在審查中,，我們的調(diào)查需要查看關(guān)于過(guò)程偏差和超出規(guī)范的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果調(diào)查報(bào)告,。調(diào)查員被告知已經(jīng)采取了措施，但是不能證明,。”
意即：“如果不能證明,，那么它就不能確定”或者“如果不能證明，它就是一個(gè)謠言,。”
5）2001年10月給中國(guó)公司的警告信——必須詳細(xì)回復(fù)483
“我們已經(jīng)檢查了你在2001年6月15日對(duì)于FDA-483觀察報(bào)告的回應(yīng)，結(jié)論是你的回應(yīng)缺乏詳細(xì)的細(xì)節(jié),、以及解釋和改正所有偏差的預(yù)定時(shí)間,。”
“原料藥和成品藥之間沒(méi)有差別，不符合CGMP標(biāo)準(zhǔn),，也就不符合其它的要求,。”
“如果不能盡快改正這些缺陷，將導(dǎo)致所有這些產(chǎn)品不能進(jìn)入美國(guó)”
6）2000年11月給中國(guó)公司的警告信
“實(shí)驗(yàn)室程序不完善,，原始數(shù)據(jù)常常沒(méi)有記錄,。”——必須記錄所有原始數(shù)據(jù)。
“回應(yīng)沒(méi)有證明所有其它實(shí)驗(yàn)室程序沒(méi)有類似問(wèn)題,，沒(méi)有遵守新的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,。”——必須對(duì)類似缺陷進(jìn)行防范。
“實(shí)驗(yàn)室分析,、雜質(zhì)和……的測(cè)試沒(méi)有按照藥品質(zhì)量管理文件來(lái)進(jìn)行,。”——必須采用美國(guó)藥典的方法
7）2001年10月給中國(guó)公司的警告信
“分析員使用樣品注射來(lái)替換標(biāo)準(zhǔn)注射去證明系統(tǒng)的適用性。”——必須注意系統(tǒng)適用性
“HPLC系統(tǒng)的校準(zhǔn)程序不適當(dāng),，其中未包括積分儀和探測(cè)器的線性以及注射器的重復(fù)性,、柱子和檢測(cè)器溫度設(shè)置的準(zhǔn)確性。”——必須進(jìn)行HPLC 資格認(rèn)證
“GC的校準(zhǔn)程序不適當(dāng),，其中未包括流速的校準(zhǔn)及柱子溫度設(shè)置的準(zhǔn)確性,。”——必須進(jìn)行GC資格認(rèn)證

6、FDA新的促進(jìn)措施
2002年2月：FDA基于審查的系統(tǒng)的新方法
2002年8月：針對(duì)21世紀(jì)的新GMP促進(jìn)措施
2003年2月：21 聯(lián)邦法規(guī)第11部分的新方法
2003年3月：會(huì)議論文：防范危險(xiǎn)
2003年9月：5個(gè)新指導(dǎo)文件

7、FDA cGMP促進(jìn)措施（兩年計(jì)劃）——2003年8月
1）用更少的FDA資源來(lái)加強(qiáng)公眾健康——少花錢,，多辦事,；
2）減少藥物價(jià)格，提供質(zhì)量,；
3）用科學(xué)的判斷關(guān)注高危險(xiǎn)產(chǎn)品/藥物,；
4）鼓勵(lì)新科技；
5）繼續(xù)進(jìn)行審查（國(guó)內(nèi)/國(guó)際）,。

8,、FDA基于危險(xiǎn)方法的概念
把焦點(diǎn)從審查GMP環(huán)境轉(zhuǎn)到控制產(chǎn)品對(duì)患者的危險(xiǎn)性上來(lái)。
產(chǎn)品質(zhì)量要滿足患者對(duì)其有效性,、安全性及易得性的需要,。
高危方法需要有危險(xiǎn)分級(jí)及優(yōu)先權(quán)：處方藥（包括原料藥）、滅菌藥,、未知制造商,。
FDA會(huì)想得到危險(xiǎn)評(píng)估的開(kāi)發(fā)報(bào)告——用于質(zhì)量設(shè)計(jì)。

9,、新方法：系統(tǒng)審查——從上而下（Top Down）
質(zhì)量系統(tǒng)包括材料系統(tǒng),，生產(chǎn)系統(tǒng)，實(shí)驗(yàn)室控制,，包裝和標(biāo)簽,，設(shè)備。
實(shí)驗(yàn)室控制包括LIMS,，HPLC,，其它。
LIMS包括人員（職員,、訓(xùn)練）確認(rèn),，原始數(shù)據(jù)，電子記錄,，數(shù)據(jù)審核,。

10、FDA的系統(tǒng)性觀察各部分所占比例
質(zhì)量20％,，設(shè)備21％,，材料12%，生產(chǎn)18%,，包裝和標(biāo)簽5%,，實(shí)驗(yàn)室21%，其它3%,。

11,、FDA關(guān)注的前10個(gè)方面
目錄 百分比 系統(tǒng)
實(shí)驗(yàn)室一般控制 7.38 實(shí)驗(yàn)室
操作/批次 記錄/標(biāo)準(zhǔn)操作程序：缺乏或不足 6.93 生產(chǎn)
QA記錄/標(biāo)準(zhǔn)操作程序：缺乏或不足 6.08 質(zhì)量
設(shè)備清洗/維護(hù)/清洗確認(rèn) 6.08 設(shè)備
實(shí)驗(yàn)記錄/標(biāo)準(zhǔn)操作程序：缺乏或不足 5.90 實(shí)驗(yàn)室
質(zhì)量保證 5.63 質(zhì)量
設(shè)備 記錄/標(biāo)準(zhǔn)操作程序：缺乏或不足 5.18 設(shè)備
失敗調(diào)查 5.00 質(zhì)量
控制成分,、中間體、容器/包裝 5.00 材料
穩(wěn)定性程序 4.50 實(shí)驗(yàn)室

12,、由此給醫(yī)藥工業(yè)帶來(lái)的影響
1）優(yōu)點(diǎn)
更少的審查,；
審查更加可以預(yù)測(cè)；
少關(guān)注降低危險(xiǎn)過(guò)程（節(jié)省資源）,。
2）缺點(diǎn)
需要發(fā)展和證明危險(xiǎn)評(píng)估（危險(xiǎn)計(jì)劃,，標(biāo)準(zhǔn)操作程序）。

13,、確認(rèn)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的影響
很少或不影響設(shè)備硬件（需要確認(rèn)用于GxP的設(shè)備）,。
需要對(duì)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的“證實(shí)和書(shū)面證明”的危險(xiǎn)評(píng)估。
對(duì)于低危險(xiǎn)系統(tǒng),，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的確認(rèn)工作能夠大大減少,。

14、新的第11部分的方法
1）決定必需品,；
2）窄視角——確定適合第11部分的電子記錄,；
3）第11部分的記錄——非第11部分的記錄；
4）處理危險(xiǎn)——評(píng)估適合的危險(xiǎn)控制水平,；
5）適合第11部分控制的儀器,。

15、危險(xiǎn)管理
1）危險(xiǎn)管理計(jì)劃包括：危險(xiǎn)分析→危險(xiǎn)評(píng)估→ 危險(xiǎn)降低/控制→一步評(píng)估
2）鑒定系統(tǒng)包括：
鑒定有毒物和可能的傷害,；
估計(jì),、確定和證明危險(xiǎn)水平（可能性/嚴(yán)重性）；
估計(jì)降低的費(fèi)用,，相對(duì)于不降低；
詳細(xì)確定降低危險(xiǎn)的方法和采取的行動(dòng),；
監(jiān)測(cè)新的危險(xiǎn),；
監(jiān)測(cè)危險(xiǎn)等級(jí)；
升級(jí)計(jì)劃和采取行動(dòng),。
3）關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)：產(chǎn)品質(zhì)量（公眾健康）,、商業(yè)利益連續(xù)性。

16,、危險(xiǎn)評(píng)估證明
使用表格描述危險(xiǎn),，嚴(yán)重性、可能性及背后的原因,。
計(jì)算全面的危險(xiǎn)因素,。
把危險(xiǎn)因素分級(jí)為高、中,、低三檔,。
等等,。

17、高危險(xiǎn)舉例：質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)系統(tǒng)
來(lái)自藥廠的樣品→樣品接受進(jìn)入→樣品分析→檢查和通過(guò)→釋放包裝標(biāo)簽
高危險(xiǎn)：直接影響產(chǎn)品質(zhì)量,；計(jì)算機(jī)起控制作用,。

18、低危險(xiǎn)舉例：標(biāo)準(zhǔn)操作過(guò)程的字處理系統(tǒng)
輸入→草稿→檢查→通過(guò)→用戶,、文檔→標(biāo)準(zhǔn)操作過(guò)程
低危險(xiǎn)：不直接影響產(chǎn)品質(zhì)量,；計(jì)算機(jī)＝打字機(jī)。

三,、歐洲的促進(jìn)措施
1,、歐洲的方法
更加一致的方法
將附件解釋為符合歐洲規(guī)章的文件
每?jī)赡晏岢龌谖ｋU(xiǎn)的方法
與工業(yè)方面的組織合作比如GAMP，ISPE
與國(guó)際組織PIC/S和ICH合作
大大加強(qiáng)ICH和PIC/S的標(biāo)準(zhǔn),，例如Q7A用于原料藥

2,、歐洲從大工業(yè)組織獲得方法
自動(dòng)化生產(chǎn)規(guī)范（GAMP）：如何處理自動(dòng)化生產(chǎn)，如危險(xiǎn)評(píng)估,、確認(rèn),。
國(guó)際醫(yī)藥工程協(xié)會(huì)（ISPE）：基于科學(xué)和危險(xiǎn)的審查、確認(rèn),。

3,、國(guó)際協(xié)調(diào)協(xié)會(huì)
藥物穩(wěn)定性
藥物純度
分析藥物批準(zhǔn)
臨床實(shí)驗(yàn)
原料藥

4、國(guó)際協(xié)調(diào)協(xié)會(huì)——新促進(jìn)措施
同意在比利時(shí)布魯塞爾舉行ICH會(huì)議
醫(yī)藥發(fā)展和制造科學(xué),；
危險(xiǎn)評(píng)估,。會(huì)議論文將寄出，并于11月在日本大阪的會(huì)議上進(jìn)行討論,。

5,、醫(yī)藥審查會(huì)議/合作計(jì)劃（PIC/S）

6、控制GxP環(huán)境的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的實(shí)施
第一部分,，序言
第二部分,，系統(tǒng)的落實(shí)
第三部分，系統(tǒng)操作/審查/參考

7,、PIC/S計(jì)算機(jī)系統(tǒng)實(shí)施規(guī)范
關(guān)注系統(tǒng)和數(shù)據(jù)安全性和有效性
參考?xì)W洲GMP指導(dǎo)文件附件11
采用系統(tǒng)周期（經(jīng)常引用GAMP）
計(jì)算機(jī)產(chǎn)生稽查記錄,，用于電子記錄
基于危險(xiǎn)的方法，比如批準(zhǔn)
關(guān)鍵的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)是能夠影響產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全,，而且直接（比如控制系統(tǒng)）或整合了產(chǎn)品相關(guān)信息,。

8、歐洲的電子記錄/簽名/數(shù)字簽名
E-記錄：歐洲GMP指導(dǎo)文件附件11和PIC/S指導(dǎo)文件
E-簽名：歐洲數(shù)字簽名指導(dǎo)文件
電子簽名用于電子記錄,，手寫(xiě)簽名用于紙或混合系統(tǒng),，從1991年之后就保持一致。
下載地址：www.labcompliance.com/conferences/s929.htm

四,、亞洲的情況
1,、日本
大力參加ICH活動(dòng)
促進(jìn)措施集中在危險(xiǎn)相關(guān)方面（和FDA的GMP目標(biāo)一致）
提交了電子記錄/簽名的草案
2,、印度
增加注意歐洲GLP/GMP和FDA關(guān)于原料藥和成品藥的措施
3、中國(guó)
GLP和GMP促進(jìn)措施

五,、用“10步計(jì)劃”建立一個(gè)FDA和歐洲GMP的質(zhì)量系統(tǒng)
1,、學(xué)習(xí)規(guī)章/質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
2、發(fā)展和補(bǔ)充程序（SOPs）
3,、發(fā)展有一定任務(wù)和責(zé)任的基礎(chǔ)組織（例如,，管理，質(zhì)量控制）
4,、發(fā)展和變成訓(xùn)練計(jì)劃
5,、發(fā)展高級(jí)評(píng)估計(jì)劃
6、發(fā)展改正和預(yù)防計(jì)劃
7,、批準(zhǔn)設(shè)備和程序（分析,，清洗）
8、發(fā)展內(nèi)部稽查計(jì)劃
9,、發(fā)展記錄和存檔過(guò)程和數(shù)據(jù)的系統(tǒng)
10,、定期檢查和升級(jí)所有計(jì)劃和過(guò)程。