世界范圍醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的趨勢
安捷倫Compliance & Quality報告會,，2003系列講座
安捷倫科技
Ludwing Huber
一,、世界醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的一般趨勢
1、一個藥物周期中的GxP規(guī)章
一個藥物周期包括：基礎研究→發(fā)現(xiàn)疾病→發(fā)現(xiàn)藥物→藥物開發(fā)（基于GLP）→臨床試驗I,II,III期（基于GCP）→生產(chǎn)（基于GMP）
其中,，GLP（基于21 CFR第58部分的研究）指：實驗室工作質(zhì)量管理規(guī)范
GMP（基于21 CFR第210/211部分的過程）指：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范
GCP指：臨床工作質(zhì)量管理規(guī)范
CFR指：美國聯(lián)邦法規(guī)
ICH指：國際協(xié)調(diào)會議
2,、世界各地的規(guī)章制度及組織
加拿大：PDA（原料藥物協(xié)會）
美 國：FDA（食品與藥品管理局）GLP/GMP的檢查政策指導
PMA/PhRMA（美國藥物研究與生產(chǎn)者協(xié)會）
英 國：ISPE（國際醫(yī)藥工程協(xié)會）的GAMP（自動制造生產(chǎn)規(guī)范）
歐 洲：歐盟的GLP，EP
EU/APV（德國醫(yī)藥工程協(xié)會）的GMP第11附加條款
中 國：中國的GLP/GMP,，藥典
日 本：Japan-MOHW GLP,JP
亞 洲：亞洲的GMP
澳 洲：TGA（治療藥物管理局）/GMP
墨西哥：USP（美國藥典）
全 球：OECD（經(jīng)濟合作與發(fā)展組織）的GLP,，PIC/S（制藥檢查草案），ICH（國際協(xié)調(diào)協(xié)會）,，ISO,，ILAC
二、美國食品藥物管理局（以下簡稱FDA）GMP促進措施（關注危險性高的藥物）
1,、FDA的審查和批準
FDA計劃在2003年對1276家制藥公司進行制藥行業(yè)檢查,。此前，F(xiàn)DA在2001和2002年分別對1017家及1109家制藥公司進行了同樣的檢查,。
同時,，F(xiàn)DA也對外國的GMP進行審查——主要針對API（原料藥）。此種審查在2003年將增加到240例,，而此前的數(shù)字分別是2001年的219例和2002年的211例,。
如果在檢查過程中發(fā)現(xiàn)有較大的偏差及問題，F(xiàn)DA會向問題公司發(fā)出警告信，同時該公司新藥不得上市,。
為了完成每年龐大的審查項目,，F(xiàn)DA擁有9500名雇員
2、FDA新的指導文件
FDA不光制定新法規(guī),，同時還會不斷對舊法規(guī)作指導性文件,。最近的包括：
1）無菌生產(chǎn)規(guī)范；
2）蛋白質(zhì)藥物和生物藥可比性草案,；
容許沒有提交優(yōu)先審查補充文件的情況下,，做出特定的生產(chǎn)條件改變。
3）過程分類技術,；
4）電子記錄/簽名（第11部分）
基于“合理的和有證明文件的危險估計”
5）爭論的解決
3,、FDA的審查和執(zhí)行
首先，只有在出現(xiàn)偏差的情況下,，F(xiàn)DA才會在審查結束后馬上提交審查報告。
而如果被檢公司出現(xiàn)問題,，審查人員將使用特殊的483表格提交審查報告,，被檢公司可以做出回應。FDA會根據(jù)問題的嚴重性起草警告信,。如果接到警告信,，公司必須在兩個周之內(nèi)做出回應。然后FDA將就公司的回應采取行動,，包括：對美國公司,，將停止其在美國境內(nèi)的生產(chǎn)；對外國公司,，將禁止其產(chǎn)品進口美國,；同時問題公司必須交納500萬美元以上的罰款。
如何避免FDA的警告信可參見中文網(wǎng)站：www.labcompliance.com/documents/china
4,、FDA會提出警告的關鍵偏差
1）沒有標準操作程序或者沒有嚴格執(zhí)行標準操作程序,；
2）對從業(yè)上崗人員沒有培訓及認證；
3）對于設備,、計算機,、方法和程序沒有認證或者認證不充分；
4）沒有安全控制或者安全控制不足,；
5）電子記錄不完整,。
美國FDA的警告信都可以在網(wǎng)上查到，所以可以從中學到很多東西,，這是美國與歐洲的不同之處,。
5、FDA警告信的舉例說明
1）2001年4月的警告信——必須建立更正和預防措施
“建立和維持適當?shù)募m正和預防措施失敗。沒有對所有質(zhì)量數(shù)據(jù)進行分析,，無法糾正和預防已有的和潛在的將引發(fā)產(chǎn)品不一致的問題和其它質(zhì)量問題,。”
2）2000年11月給中國公司的警告信——關于進口警告
“直到……設備符合CGMP標準之前，本局將繼續(xù)建議取消你們公司作為原料藥供應商的任何申請,。我們也建議對你們公司的原料藥進行進口警告,，不容許進入美國。”
3）2000年11月給中國公司的警告信——必須提供英文翻譯件
“回應聲稱過去的所有原料藥確認研究已經(jīng)完成,，并且附上了方法和最終的確認報告,。但是只附加了中文版本。我們現(xiàn)在不能評價你們的這些研究,。”
4）2000年12月給中國公司的警告信——必須有已進行相關工作的證明
“沒有給出有關過程偏差或者超出規(guī)范的實驗室結果證明性調(diào)查報告,。
在審查中，我們的調(diào)查需要查看關于過程偏差和超出規(guī)范的實驗室結果調(diào)查報告,。調(diào)查員被告知已經(jīng)采取了措施,，但是不能證明。”
意即：“如果不能證明,，那么它就不能確定”或者“如果不能證明,，它就是一個謠言。”
5）2001年10月給中國公司的警告信——必須詳細回復483
“我們已經(jīng)檢查了你在2001年6月15日對于FDA-483觀察報告的回應,，結論是你的回應缺乏詳細的細節(jié),、以及解釋和改正所有偏差的預定時間。”
“原料藥和成品藥之間沒有差別,，不符合CGMP標準,，也就不符合其它的要求。”
“如果不能盡快改正這些缺陷,，將導致所有這些產(chǎn)品不能進入美國”
6）2000年11月給中國公司的警告信
“實驗室程序不完善,，原始數(shù)據(jù)常常沒有記錄。”——必須記錄所有原始數(shù)據(jù),。
“回應沒有證明所有其它實驗室程序沒有類似問題,，沒有遵守新的標準操作規(guī)程。”——必須對類似缺陷進行防范,。
“實驗室分析,、雜質(zhì)和……的測試沒有按照藥品質(zhì)量管理文件來進行。”——必須采用美國藥典的方法
7）2001年10月給中國公司的警告信
“分析員使用樣品注射來替換標準注射去證明系統(tǒng)的適用性,。”——必須注意系統(tǒng)適用性
“HPLC系統(tǒng)的校準程序不適當,，其中未包括積分儀和探測器的線性以及注射器的重復性、柱子和檢測器溫度設置的準確性,。”——必須進行HPLC 資格認證
“GC的校準程序不適當,，其中未包括流速的校準及柱子溫度設置的準確性。”——必須進行GC資格認證
6、FDA新的促進措施
2002年2月：FDA基于審查的系統(tǒng)的新方法
2002年8月：針對21世紀的新GMP促進措施
2003年2月：21 聯(lián)邦法規(guī)第11部分的新方法
2003年3月：會議論文：防范危險
2003年9月：5個新指導文件
7,、FDA cGMP促進措施（兩年計劃）——2003年8月
1）用更少的FDA資源來加強公眾健康——少花錢,，多辦事；
2）減少藥物價格,，提供質(zhì)量,；
3）用科學的判斷關注高危險產(chǎn)品/藥物；
4）鼓勵新科技,；
5）繼續(xù)進行審查（國內(nèi)/國際）,。
8、FDA基于危險方法的概念
把焦點從審查GMP環(huán)境轉(zhuǎn)到控制產(chǎn)品對患者的危險性上來,。
產(chǎn)品質(zhì)量要滿足患者對其有效性,、安全性及易得性的需要。
高危方法需要有危險分級及優(yōu)先權：處方藥（包括原料藥）,、滅菌藥,、未知制造商。
FDA會想得到危險評估的開發(fā)報告——用于質(zhì)量設計,。
9,、新方法：系統(tǒng)審查——從上而下（Top Down）
質(zhì)量系統(tǒng)包括材料系統(tǒng)，生產(chǎn)系統(tǒng),，實驗室控制，包裝和標簽,，設備,。
實驗室控制包括LIMS，HPLC,，其它,。
LIMS包括人員（職員、訓練）確認,，原始數(shù)據(jù),，電子記錄，數(shù)據(jù)審核,。
10,、FDA的系統(tǒng)性觀察各部分所占比例
質(zhì)量20％，設備21％,，材料12%,，生產(chǎn)18%，包裝和標簽5%,，實驗室21%,，其它3%。
11、FDA關注的前10個方面
目錄 百分比 系統(tǒng)
實驗室一般控制 7.38 實驗室
操作/批次 記錄/標準操作程序：缺乏或不足 6.93 生產(chǎn)
QA記錄/標準操作程序：缺乏或不足 6.08 質(zhì)量
設備清洗/維護/清洗確認 6.08 設備
實驗記錄/標準操作程序：缺乏或不足 5.90 實驗室
質(zhì)量保證 5.63 質(zhì)量
設備 記錄/標準操作程序：缺乏或不足 5.18 設備
失敗調(diào)查 5.00 質(zhì)量
控制成分,、中間體,、容器/包裝 5.00 材料
穩(wěn)定性程序 4.50 實驗室
12、由此給醫(yī)藥工業(yè)帶來的影響
1）優(yōu)點
更少的審查,；
審查更加可以預測,；
少關注降低危險過程（節(jié)省資源）。
2）缺點
需要發(fā)展和證明危險評估（危險計劃,，標準操作程序）,。
13、確認計算機系統(tǒng)的影響
很少或不影響設備硬件（需要確認用于GxP的設備）,。
需要對計算機系統(tǒng)的“證實和書面證明”的危險評估,。
對于低危險系統(tǒng)，計算機系統(tǒng)的確認工作能夠大大減少,。
14,、新的第11部分的方法
1）決定必需品；
2）窄視角——確定適合第11部分的電子記錄,；
3）第11部分的記錄——非第11部分的記錄,；
4）處理危險——評估適合的危險控制水平；
5）適合第11部分控制的儀器,。
15,、危險管理
1）危險管理計劃包括：危險分析→危險評估→ 危險降低/控制→一步評估
2）鑒定系統(tǒng)包括：
鑒定有毒物和可能的傷害；
估計,、確定和證明危險水平（可能性/嚴重性）,；
估計降低的費用，相對于不降低,；
詳細確定降低危險的方法和采取的行動,；
監(jiān)測新的危險；
監(jiān)測危險等級,；
升級計劃和采取行動,。
3）關鍵標準：產(chǎn)品質(zhì)量（公眾健康）、商業(yè)利益連續(xù)性,。
16,、危險評估證明
使用表格描述危險，嚴重性,、可能性及背后的原因,。
計算全面的危險因素。
把危險因素分級為高,、中,、低三檔,。
等等。
17,、高危險舉例：質(zhì)量控制實驗室數(shù)據(jù)系統(tǒng)
來自藥廠的樣品→樣品接受進入→樣品分析→檢查和通過→釋放包裝標簽
高危險：直接影響產(chǎn)品質(zhì)量,；計算機起控制作用。
18,、低危險舉例：標準操作過程的字處理系統(tǒng)
輸入→草稿→檢查→通過→用戶,、文檔→標準操作過程
低危險：不直接影響產(chǎn)品質(zhì)量；計算機＝打字機,。
三,、歐洲的促進措施
1、歐洲的方法
更加一致的方法
將附件解釋為符合歐洲規(guī)章的文件
每兩年提出基于危險的方法
與工業(yè)方面的組織合作比如GAMP,，ISPE
與國際組織PIC/S和ICH合作
大大加強ICH和PIC/S的標準,，例如Q7A用于原料藥
2、歐洲從大工業(yè)組織獲得方法
自動化生產(chǎn)規(guī)范（GAMP）：如何處理自動化生產(chǎn),，如危險評估,、確認。
國際醫(yī)藥工程協(xié)會（ISPE）：基于科學和危險的審查,、確認,。
3、國際協(xié)調(diào)協(xié)會
藥物穩(wěn)定性
藥物純度
分析藥物批準
臨床實驗
原料藥
4,、國際協(xié)調(diào)協(xié)會——新促進措施
同意在比利時布魯塞爾舉行ICH會議
醫(yī)藥發(fā)展和制造科學,；
危險評估。會議論文將寄出,，并于11月在日本大阪的會議上進行討論,。
5、醫(yī)藥審查會議/合作計劃（PIC/S）
6,、控制GxP環(huán)境的計算機系統(tǒng)的實施
第一部分，序言
第二部分,，系統(tǒng)的落實
第三部分,，系統(tǒng)操作/審查/參考
7、PIC/S計算機系統(tǒng)實施規(guī)范
關注系統(tǒng)和數(shù)據(jù)安全性和有效性
參考歐洲GMP指導文件附件11
采用系統(tǒng)周期（經(jīng)常引用GAMP）
計算機產(chǎn)生稽查記錄,，用于電子記錄
基于危險的方法,，比如批準
關鍵的計算機系統(tǒng)是能夠影響產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全，而且直接（比如控制系統(tǒng)）或整合了產(chǎn)品相關信息,。
8,、歐洲的電子記錄/簽名/數(shù)字簽名
E-記錄：歐洲GMP指導文件附件11和PIC/S指導文件
E-簽名：歐洲數(shù)字簽名指導文件
電子簽名用于電子記錄，手寫簽名用于紙或混合系統(tǒng),，從1991年之后就保持一致,。
下載地址：www.labcompliance.com/conferences/s929.htm
四,、亞洲的情況
1、日本
大力參加ICH活動
促進措施集中在危險相關方面（和FDA的GMP目標一致）
提交了電子記錄/簽名的草案
2,、印度
增加注意歐洲GLP/GMP和FDA關于原料藥和成品藥的措施
3,、中國
GLP和GMP促進措施
五、用“10步計劃”建立一個FDA和歐洲GMP的質(zhì)量系統(tǒng)
1,、學習規(guī)章/質(zhì)量標準
2,、發(fā)展和補充程序（SOPs）
3、發(fā)展有一定任務和責任的基礎組織（例如,，管理,，質(zhì)量控制）
4、發(fā)展和變成訓練計劃
5,、發(fā)展高級評估計劃
6,、發(fā)展改正和預防計劃
7、批準設備和程序（分析,，清洗）
8,、發(fā)展內(nèi)部稽查計劃
9、發(fā)展記錄和存檔過程和數(shù)據(jù)的系統(tǒng)
10,、定期檢查和升級所有計劃和過程,。
