透明質(zhì)酸HA衍生物多糖鏈中含羥基,、羧基和乙酰氨基三種能被衍生的官能團(tuán),，用不同化學(xué)試劑和這些官能團(tuán)反應(yīng)得到不同的HA衍生物,，由此決定了這些HA衍生物在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的不同作用。
國(guó)外一般常用羥基改性,，以二乙烯基砜DVS為交聯(lián)劑改性得到HA透明質(zhì)酸鈉凝膠產(chǎn)品,，使HA凝膠擁有特殊的生物相容性和穩(wěn)定性而成為醫(yī)學(xué)應(yīng)用上極好的產(chǎn)品。如美國(guó)LESHCHINER ADELYA K等申請(qǐng)的US2005142152專利和美國(guó)GENZYME CORP公司W(wǎng)O2005066215公開了一種粘彈性高,、穩(wěn)定性強(qiáng),、生物相容性好的交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠制備方法，其以細(xì)菌發(fā)酵透明質(zhì)酸為原料,，采用二乙烯基砜(DVS)為交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng),，該凝膠有良好的粘彈性、硬度和流變性等機(jī)械性能,，用它制成的注射制劑或植入皮下組織的生物材料具有廣泛的醫(yī)學(xué)美容應(yīng)用價(jià)值,。改變了過去用動(dòng)物組織雞冠提取透明質(zhì)酸原料制得的透明質(zhì)酸凝膠制備方法。
此外,，還可用甲(乙)醛,、二羥甲基(乙基)脲,、吖丙啶、聚異氰酸酯等交聯(lián)劑,，得到形狀為粉末,、薄膜涂層或流體的HA衍生物產(chǎn)品。這些透明質(zhì)酸HA衍生物產(chǎn)品現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于藥物緩釋基質(zhì),、抗凝抗栓復(fù)合材料,、軟組織填充材料、防疤美容材料,、組織工程支架等醫(yī)用生物材料,。
國(guó)內(nèi)有關(guān)制備交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的專利相對(duì)較少，主要是其相關(guān)透明質(zhì)酸HA衍生物制備方法及應(yīng)用的專利,。中國(guó)專利CN1597704(江南大學(xué))公開了以微生物發(fā)酵透明質(zhì)酸為原料,，采用發(fā)酵液加熱、過濾去除菌體,，添加蛋白酶去除蛋白質(zhì),，使用超濾技術(shù)去除金屬離子和小分子的有色物質(zhì)的方法，具體工藝為加熱除菌體,、酶解,、乙醇沉淀、絡(luò)合,、解離,、乙醇沉淀、超濾,、乙醇沉淀,、洗滌脫水干燥、成品包裝而制得成品透明質(zhì)酸鈉,。
中國(guó)專利CN1537868(上海建華精細(xì)生物制品有限公司)公開了一種透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鈉的制備方法,，該法取自于動(dòng)物組織雞冠提取，經(jīng)粉碎處理后在一定溫度下滅活,，后用乙醇,、生理鹽水清洗，除去異蛋白和脂肪等雜質(zhì),，再經(jīng)胰蛋白酶一次添加酶解法酶解,，用鹵代烷吡啶鹽純化，最后用乙醇進(jìn)行沉淀,，獲得高純度的,，可達(dá)醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)的透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鈉。
發(fā)明專利CN1590444涉及一種透明質(zhì)酸凝膠及其制備方法，它是將透明質(zhì)酸作脫蛋白質(zhì)處理,，在酸性或堿性條件下用占透明質(zhì)酸1-10wt%的縮水甘油醚在15-35℃恒溫反應(yīng)2-24h制得透明質(zhì)酸凝膠,。該發(fā)明制得凝膠產(chǎn)品可有效防止透明質(zhì)酸原料的斷鏈和降解，且保存期長(zhǎng),，移植或注入體內(nèi)顯現(xiàn)良好的生物相容性和穩(wěn)定性,，村墊效果好。
此外,，國(guó)外如日本,、韓國(guó)等多家公司也在中國(guó)申請(qǐng)公開了有關(guān)透明質(zhì)酸衍生物凝膠及制備方法和應(yīng)用等多項(xiàng)專利(技術(shù)內(nèi)容參見下表)。
透明質(zhì)酸鈉凝膠及其相關(guān)產(chǎn)品制備應(yīng)用的國(guó)內(nèi)外主要專利文獻(xiàn)簡(jiǎn)介鏈接：
公開(告)號(hào) 申請(qǐng)日 公開(告)日 申請(qǐng)(專利權(quán))人 專利名稱
1 CN1597704 2004.08.10 2005.03.23 江南大學(xué) 一種從透明質(zhì)酸發(fā)酵液中制備透明質(zhì)酸鈉的方法
主要技術(shù)內(nèi)容 采用微生物發(fā)酵,，加熱去除菌體,、酶解、乙醇沉淀,、絡(luò)合,、解離、超濾等工藝制備透明質(zhì)酸鈉,。
2 CN1537868 2003.04.18 2004.10.20 上海建華精細(xì)生物制品有限公司 透明質(zhì)酸鈉的制備方法
主要技術(shù)內(nèi)容 采用雞冠中活性酶滅活處理,、清洗預(yù)處理、酶解,、鹵代烷吡啶鹽純化,、乙醇沉淀制備透明質(zhì)酸鈉。
3 CN1590444 2003.09.05 2005.03.09 王捷;孟保東（北京） 一種透明質(zhì)酸凝膠及其制備方法
主要技術(shù)內(nèi)容 對(duì)透明質(zhì)酸作脫蛋白質(zhì)處理,，酸性/堿性條件下用占透明質(zhì)酸1-10wt%縮水甘油醚15-35℃條件下恒溫反應(yīng)2-24h,，制得透明質(zhì)酸凝膠。
4 CN1295838 1994.08.26 2001.05.23 顧其勝（上海） 透明質(zhì)酸鈉制劑的新應(yīng)用
主要技術(shù)內(nèi)容 透明質(zhì)酸鈉制劑在心外科,、小兒泌尿外科,、椎管外科、婦產(chǎn)科,、腹部外科等手術(shù)中及鼓室成形式和防止術(shù)后肌腱粘連等新應(yīng)用,。
5 CN1694903 2003.05.21 2005.11.09 株式會(huì)社LG生命科學(xué)（韓國(guó)） 透明質(zhì)酸衍生物凝膠及其制備方法
主要技術(shù)內(nèi)容 通過透明質(zhì)酸或其陽離子鹽與含胺基糖類化合物的酰胺化作用得到具有出色粘彈性的透明質(zhì)酸衍生物凝膠,。
6 CN1340080 2000.02.18 2002.03.13 電氣化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社 透明質(zhì)酸凝膠組合物,、其制造方法及含該組合物的醫(yī)用材料
主要技術(shù)內(nèi)容 不經(jīng)化學(xué)交聯(lián)劑或化學(xué)修飾劑修飾，且浸入37℃中性水溶液中12h透明質(zhì)酸溶出50%或更低透明質(zhì)酸凝膠組合物,。
7 CN1207744 1996.11.14 1999.02.10 生化學(xué)株式會(huì)社 光固化交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠及其制備方法
主要技術(shù)內(nèi)容 對(duì)有光反應(yīng)交聯(lián)基化學(xué)鍵合到透明質(zhì)酸官能基上的光反應(yīng)透明質(zhì)酸衍生物進(jìn)行紫外線輻射,，使光反應(yīng)相互交聯(lián)基交聯(lián)制備透明質(zhì)酸凝膠。
8 WO2005066215 2004.12.30 2005.07.21 GENZYME CORP (US); LESHCHINER ADELYA K (US); COHESIVE GELS FORM CROSS-LINKED HYALURONAN AND/OR HYLAN, THEIR PREPARATION AND USE
主要技術(shù)內(nèi)容 以細(xì)菌發(fā)酵透明質(zhì)酸為原料,，采用DVS交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)制得透明質(zhì)酸鈉凝膠,，用作注射制劑或植入皮下組織生物材料。
9 US2005142152 2004.12.30 2005.6.30 LESHCHINER ADELYA K等 Polymeric materials, their preparation and use
主要技術(shù)內(nèi)容 以細(xì)菌發(fā)酵透明質(zhì)酸為原料,，采用DVS交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)制得透明質(zhì)酸鈉凝膠,，用作注射制劑或植入皮下組織生物材料,。
10 US2004214793 2002.02.22 2004.10.28 HERMIDA OCHOA ELIAS HUMBERTO REGENERATION OF ARTICULAR CARTILAGE DAMAGED BY GRADE I AND II OSTEOARTHRITIS BY MEANS OF THE INTRAARTICULAR APPLICATION OF A MIXTURE OF SODIUM HYALURONATE
主要技術(shù)內(nèi)容 透明質(zhì)酸鈉凝膠制備方法及其作為醫(yī)用生物材料在關(guān)節(jié)軟骨組織損傷修復(fù)再生中應(yīng)用。
11 CA2522133 2004.04.21 2004.11.11 MUSCULOSKELETAL TRANSPLANT
FOU (US) NOVEL GLUE FOR CARTILAGE REPAIR
主要技術(shù)內(nèi)容 一種新型的透明質(zhì)酸鈉凝膠在關(guān)節(jié)軟骨組織損傷修復(fù)再生醫(yī)用生物材料應(yīng)用,。
12 US2004127459 2000.10.24 2004.07.01 CLEAR SOLUTIONS BIOTECH INC (US) Sodium hyaluronate microspheres
主要技術(shù)內(nèi)容 一種由透明質(zhì)酸衍生物在水溶性溶液中,，經(jīng)兩種不同功能交聯(lián)劑作用，加溶劑,、乳化劑等添加劑形成透明質(zhì)酸鈉微球液珠,。
13 WO03089476 2003.04.17 2003.10.30 GENZYME CORP (US);
CALIAS PERICLES (US) CROSS-LINKED HYALURONATE COMPOUNDS
主要技術(shù)內(nèi)容 公開一種交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠制備方法，以多重功能的吖丙啶為交聯(lián)劑交聯(lián)反應(yīng)制得,，用作術(shù)后組織粘合及組織工程等醫(yī)用生物材料,。
14 US5532221 1994.02.04 1996.07.02 LIFECORE BIOMEDICAL INC (US) Ionically crosslinked carboxyl-containing polysaccharides for adhesion prevention
主要技術(shù)內(nèi)容 公開采用含羧酸多聚糖的離子型交聯(lián)劑制得的交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠用術(shù)后組織粘合及組織工程等醫(yī)用生物材料。
15 US5399351 1993.06.24 1995.03.21 BIOMATRIX INC (US) Biocompatible viscoelastic gel slurries, their preparation and use
主要技術(shù)內(nèi)容 專利揭示一種由動(dòng)物組織雞冠提取透明質(zhì)酸為原料,，經(jīng)乙烯基砜等交聯(lián)劑化學(xué)改性制備具有良好生物相容性和粘彈性的交聯(lián)透明質(zhì)酸衍生物凝膠,，研究其凝膠流變性等動(dòng)力學(xué)性能。
16 US5099013 1990.11.16 1992.03.24 BIOMATRIX INC (US) Hylan preparation and method of recovery thereof from animal tissues
主要技術(shù)內(nèi)容 涉及以動(dòng)物組織雞冠提取透明質(zhì)酸為原料,，經(jīng)乙醛交聯(lián)劑化學(xué)改性制備交聯(lián)透明質(zhì)酸衍生物凝膠,。
參考文獻(xiàn)：
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3.http://www.kangqiaonet.com/newspub/yanxianni.php?id=24598&tid=34
4.http://salesandmarketingnetwork.com/news_release.php?ID=15364&key=American%20Academy%20of%20Dermatology
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7.http://surgery.org/press/news-release.php?iid=257
8.http://www.aestheticbeautycentre.co.uk/juvederm.htm
10. http://www.cp-freda.com/show_product.php?id=26
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13.趙樂軍等,透明質(zhì)酸鈉交聯(lián)凝膠的制備透析與人工器官2002,13(1),44-46.
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