【新聞事件】：今天美國生物技術(shù)公司Exelixis向FDA遞交了其MET/VEGF雙抑制劑Cabometyx(通用名cabozantinib)的一線腎癌申請,。這個申請是根據(jù)一個叫做CABOSUN的二期臨床結(jié)果,。在這個157人參與的試驗中，未經(jīng)治療的晚期腎癌病人使用Cabometyx比使用Sutent顯著延長PFS(8.2對5.6個月),，達(dá)到一級終點,。應(yīng)答率為46%對18%,，這是一個二級終點。OS為30.3對21.8個月,，但未能達(dá)到統(tǒng)計顯著,。如果Cabometyx上市將是Sutent在RCC一線首次受到挑戰(zhàn)。

　　【藥源解析】：Exelixis是最早依托片段設(shè)計為技術(shù)平臺的公司,，主要開發(fā)激酶抑制劑,。還曾經(jīng)成功發(fā)現(xiàn)MEK抑制劑Cotellic,，其海外權(quán)益轉(zhuǎn)讓給羅氏。Cabozantinib有兩個劑型,，片劑商品名叫做Cabometyx,，已經(jīng)批準(zhǔn)用于二線RCC。還有一個膠囊劑型,，商品名叫做Cometriq,。這個產(chǎn)品已經(jīng)在2012年被FDA批準(zhǔn)用于一個罕見的甲狀腺癌治療。但那個適應(yīng)癥很小,，美國每年只有500-700適用病人,。2014年Cometriq在一個叫做COMET-1的雄激素抵抗性前列腺癌三期臨床中和強的松比較雖然PFS翻倍，但未能延長生存期,。結(jié)果當(dāng)天Exelixis元氣大傷,，裁員70%。

　　腎癌治療最近15年進展迅速,，尤其是二線療法更新速度非?？臁?015年有一天依維莫斯先后被Cometriq和Opdivo擊敗,，令諾華十分?jǐn)∨d,。2000年以前系統(tǒng)治療基本沒有顯示什么附加價值，但VEGF抑制劑(包括大分子Avastin和小分子激酶抑制劑)的出現(xiàn)改變了這個局面,。腎癌因為VEGF受體表達(dá)較多所以是對VEGF抑制劑應(yīng)答較好的腫瘤之一。后來mTOR抑制劑和免疫療法也進入二線,，但一線療法一直是VEGF抑制劑Sutent和Votrient的地盤,。就在昨天施貴寶的Opdivo/Yervoy組合在一線RCC錯過PFS終點。

　　免疫療法雖然最近席卷腫瘤領(lǐng)域,，但是現(xiàn)在的檢查點抑制劑普遍應(yīng)答率不高,，受益人群有限，所以為其它療法留下一定空間,。另外現(xiàn)在免疫療法主要集中在二線以后,，進入一線受益人群可能需要進一步細(xì)分，只有對PD-1藥物最敏感的人群(通常是PD-L1高表達(dá))才有較大把握擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法,。當(dāng)然現(xiàn)在臨床試驗中大量的PD-1組合療法有可能擴大應(yīng)答人群,，但昨天O/Y組合錯過PFS說明組合療法也不一定是一個通用解決辦法。

　　激酶抑制劑通常叫做靶向療法,，區(qū)別于更早期的野蠻化療,。但是激酶抑制劑雖然目標(biāo)很精準(zhǔn)，但現(xiàn)實工作中選擇性很難做到很高,，所以多數(shù)激酶抑制劑安全性不如免疫療法,。Cometriq就有黑框警告,，可以導(dǎo)致嚴(yán)重甚至致命出血，部分病人結(jié)腸穿孔,。所以盡管靶向療法和免疫療法是抗腫瘤藥物史上非常重要的進展,，但這兩個療法還是各有各的缺點?？拱┧幬镅邪l(fā)領(lǐng)域還有很多空間等待其它療法的出現(xiàn),。