□王中委 劉勝江□  
 
　　不久前,，科技部在北京舉行新聞發(fā)布會(huì)宣布：中國(guó)率先研制成功具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的口服重組幽門(mén)螺桿菌疫苗，該疫苗已獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)頒發(fā)的國(guó)家一類(lèi)新藥證書(shū),。

　　該項(xiàng)目首席科學(xué)家,、第三軍醫(yī)大學(xué)鄒全明教授在新聞發(fā)布會(huì)現(xiàn)場(chǎng)感慨良多：“15年對(duì)于一個(gè)一類(lèi)新藥而言，研制時(shí)間不算長(zhǎng),。但過(guò)程太艱辛,，有時(shí)幾乎走進(jìn)了死胡同?！?

　　立項(xiàng)：打響保“胃”戰(zhàn)

　　1983年,，澳大利亞科學(xué)家巴里·馬歇爾與羅賓·沃侖發(fā)現(xiàn)了幽門(mén)螺桿菌（Hp）,。兩位科學(xué)家研究證實(shí)，Hp是寄居于人胃黏膜的細(xì)菌,，是胃炎,、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等多種上消化道疾病的主要致病因子,。多年前,，世界衛(wèi)生組織就把Hp確定為與胃癌相關(guān)的一類(lèi)致癌因子。

　　Hp是目前世界上感染率最高的細(xì)菌之一,。發(fā)展中國(guó)家的感染率在50%以上,，發(fā)達(dá)國(guó)家感染率在40%以上。僅我國(guó)Hp感染者就超過(guò)6億人,，大大高于乙肝病毒攜帶者人數(shù),。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年死于胃癌的人數(shù)約20萬(wàn),。

　　為了對(duì)付幽門(mén)螺桿菌感染,，人類(lèi)研制出一代又一代抗生素，但對(duì)胃病的根治率不足30%,。

　　“臨床主要采用多種抗生素聯(lián)合治療,，但Hp棲居部位為高酸性環(huán)境，嚴(yán)重削弱了藥物效果,?！编u全明說(shuō)，復(fù)發(fā)與再感染一直成為臨床治療中的難題,。

　　“接種疫苗是預(yù)防疾病最有效,、最經(jīng)濟(jì)的手段?！?995年,，幽門(mén)螺桿菌疫苗研究課題立項(xiàng),，32歲的鄒全明帶領(lǐng)課題組，去尋找預(yù)防Hp感染的最有效途徑,。

　　艱辛：每一個(gè)環(huán)節(jié)都在摸索

　　“開(kāi)始階段完全是摸索,。”課題組成員郭剛教授介紹說(shuō),，研發(fā)疫苗必須建立一個(gè)Hp的動(dòng)物模型,。但把細(xì)菌喂給老鼠，一批批老鼠都不感染,。

　　郭剛到北京參加一個(gè)消化道疾病的國(guó)際會(huì)議,，聽(tīng)到澳大利亞科學(xué)家提到蒙古沙鼠容易感染。他在全國(guó)到處搜尋,，最后在浙江醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)中心找到了這種沙鼠,。

　　課題組花1000元買(mǎi)回50只沙鼠，第一批沒(méi)感染,，第二批還是沒(méi)感染,，直到第三批終于有的感染了。經(jīng)過(guò)5年的反復(fù)篩選,、多次傳代后,，他們成功建立了長(zhǎng)期穩(wěn)定的動(dòng)物感染模型。

　　疫苗研發(fā)環(huán)節(jié)多,，幽門(mén)螺桿菌疫苗采用基因重組方式,，其中的蛋白質(zhì)純化工藝十分關(guān)鍵。

　　“從Hp中提取蛋白質(zhì),，把蛋白質(zhì)純化,，八九個(gè)人連續(xù)攻關(guān)，一年才成功,?！闭n題組毛旭虎教授談起當(dāng)時(shí)攻關(guān)的情景，只有一句話(huà),，“人比機(jī)器都能熬”,。

　　蛋白質(zhì)純化系統(tǒng)24小時(shí)連續(xù)工作，課題組成員日夜守在機(jī)器旁觀察,，最后機(jī)器受不了停機(jī)“罷工”,，而毛旭虎他們還得做分析?！暗秸n題組10年,，頭發(fā)都花白了，不過(guò)樂(lè)在其中?！泵窕⒑俸僖恍?。

　　創(chuàng)新：借腹懷胎生“幽”子

　　幽門(mén)螺桿菌能產(chǎn)生大量尿素酶，抵抗胃酸性環(huán)境,，生存能力非常強(qiáng),。什么樣的疫苗才能對(duì)抗它？

　　傳統(tǒng)疫苗采用減毒,、滅活方式,，“但Hp可能致癌，這樣的方式會(huì)帶來(lái)隱患,，不能完全去掉毒性”,。1999年，到德國(guó)做訪問(wèn)學(xué)者的鄒全明參觀了一家藥廠,，10多種基因工程藥物吸引了他,。在查閱了大量國(guó)際學(xué)術(shù)文獻(xiàn)后，他大膽提出用基因工程技術(shù)生產(chǎn)幽門(mén)螺桿菌疫苗的思路,。

　　“基因疫苗有兩大好處，一是可以去掉有毒部分,，取出細(xì)菌里有用的部分進(jìn)行加工,，如加入佐劑等，使之更有效,；二是質(zhì)量好控制,，提取物質(zhì)量穩(wěn)定，不受外界各種條件影響,?！?

　　Hp的培養(yǎng)成本高，大腸桿菌的成本則低,，課題組決定把Hp的基因提出來(lái),，嫁接到大腸桿菌中去，借腹懷胎生“幽”子,。

　　當(dāng)今疫苗采用最多的是注射型,，幽門(mén)螺桿菌疫苗一開(kāi)始走的也是這條路。但實(shí)驗(yàn)后課題組人員發(fā)現(xiàn),，疫苗激發(fā)產(chǎn)生的抗體大部分在血液里,，很難到達(dá)胃的黏膜部位，效果不明顯,。

　　如果在胃黏膜上筑起一道防線(xiàn),，Hp不就失去繁殖的通道了嗎？

　　就像一把鑰匙開(kāi)一把鎖,，要想讓人體產(chǎn)生抗體,，首先要找到抗原,。但Hp的基因組合十分復(fù)雜，有上萬(wàn)個(gè)基因密碼,、數(shù)千個(gè)抗原,，要想找出幾種抗原成為疫苗的有效成分，難度相當(dāng)大,。

　　課題組將尋找抗原鎖定在Hp侵入胃黏膜這個(gè)環(huán)節(jié)上,。“如果能讓胃黏膜產(chǎn)生分泌型抗體,，就能起到預(yù)防Hp的作用,。”

　　口服疫苗主要產(chǎn)生黏膜抗體,，而在血液中沒(méi)有,，理論上需要佐劑促發(fā)。疫苗的有效成分和佐劑的有效成分連在一起,，在分子內(nèi)成為一體,。

　　課題組在國(guó)際上首創(chuàng)分子內(nèi)佐劑黏膜疫苗理論，采取獨(dú)特的基因工程疫苗分子構(gòu)建模式,，在黏膜表面產(chǎn)生免疫力,，解決了Hp在黏膜表面感染而難以防治的難題。     

　　疫苗通過(guò)口服吸收,，容易被胃腸道內(nèi)的酸液和各種消化酶破壞而失效,。課題組使用了一項(xiàng)新的專(zhuān)利技術(shù)，采用特殊工藝劑型,，克服了胃酸,、胃蛋白酶對(duì)疫苗的破壞作用，提高了疫苗的有效性和穩(wěn)定性,。

　　應(yīng)用：所有健康人群都可服用

　　臨床試驗(yàn)表明,，幽門(mén)螺桿菌疫苗具有良好的安全性，預(yù)防Hp感染的保護(hù)率為72.1%,。

　　哪些人適合服用幽門(mén)螺桿菌疫苗,？鄒全明說(shuō)，所有健康人群都可以服用,。未被Hp感染的人群可以服用幽門(mén)螺桿菌疫苗,。通常兒童是Hp的高感染人群，建議兒童為幽門(mén)螺桿菌疫苗的重點(diǎn)服用對(duì)象,。對(duì)于已被Hp感染的患者,，可以先行正規(guī)的“三聯(lián)治療”，消滅體內(nèi)的Hp，然后服用疫苗產(chǎn)生保護(hù)性抗體,。

　　服用一次疫苗能管多久,？一般費(fèi)用有多高？鄒全明說(shuō),，服用一次幽門(mén)螺桿菌疫苗后,，機(jī)體對(duì)Hp的免疫力可維持4年～5年，如果此后加強(qiáng)免疫一次,，防治期將進(jìn)一步延長(zhǎng),。目前用傳統(tǒng)方法檢查與治療胃病至少需1000元，且容易復(fù)發(fā),，產(chǎn)生耐藥性,；而服用幽門(mén)螺桿菌疫苗的成本大大降低,，僅為傳統(tǒng)方法的1/5～1/3,。