本報記者 鄭穎璠 吳 剛
類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）是臨床上最常見的疑難頑癥之一，在我國患病人數(shù)達500萬之眾,，相當于一個中等城市的人口,。同時，RA也是我國臨床上的主要致殘性疾病之一,。目前,，我國學者對RA的發(fā)病機制、診斷及新型免疫治療方法等方面的部分研究已位居國際前沿,。此次“973”項目將在現(xiàn)有基礎(chǔ)上進一步深入研究,。
在遺傳因素作用下，致病抗原驅(qū)動自身反應(yīng)性T細胞活化,，進而造成關(guān)節(jié)炎癥以及軟骨和骨破壞,，是RA發(fā)病的核心途徑。但調(diào)控上述途徑中各環(huán)節(jié)的關(guān)鍵分子尚不清楚,，導致RA的診斷和治療缺乏特異性而延誤病情,。發(fā)現(xiàn)和鑒定新的特異性分子，深入開展其分子機理研究,，是發(fā)展創(chuàng)新性診療技術(shù)必不可少的前提,，也是該項目研究工作的核心內(nèi)容。圍繞這一核心,，專家們提出了四大研究目標,。
目標一 深入理解病因
在前期的研究中，課題組已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一系列新型RA自身抗原,。這些抗原不僅可以使我們對RA發(fā)病機制的了解更加深入,，而且可能會成為RA診斷和治療的新靶點,。但只有深入了解這些抗原所具有的表位結(jié)構(gòu)及功能，并明確這些新抗原的翻譯后修飾特征及意義,，才能更深入地理解RA的發(fā)病機理,。因此，課題組將從分子,、細胞,、動物、患者等層面系統(tǒng)闡述新抗原在RA中的致病作用,，使RA發(fā)病機制研究在分子水平上取得突破性進展,。
目標二 揭示發(fā)病過程
原先的研究已經(jīng)證實，致病抗原激活反應(yīng)性T細胞是RA發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié),。當反應(yīng)性T細胞被激活后,，進一步導致的炎癥反應(yīng)是RA的主要臨床表現(xiàn)。但激活的T細胞如何啟動了滑膜炎癥,，通過什么途徑導致了骨破壞仍然是未知的。因而課題組一方面將以新抗原為模型,，探討RA自身反應(yīng)性T細胞的克隆特性,、表位識別及新發(fā)現(xiàn)的T細胞表面分子的免疫應(yīng)答機制。另一方面將從不同階段深入探討炎性細胞群體與滑膜細胞相互作用誘導炎癥和骨破壞的機制,，力求發(fā)現(xiàn)RA新型治療靶點,，降低RA的致殘率。
另外,，對于RA這種自身免疫疾病,，調(diào)動人體本身的免疫負調(diào)控能力，緩解過激的自身免疫反應(yīng)治療疾病,，一直是科研人員努力的方向,。課題組正在針對T細胞、間充質(zhì)干細胞以及新RA相關(guān)miRNA分子在RA病理免疫反應(yīng)中的抑制作用進行深入研究,，也許可為RA免疫治療策略提供新的思路,。
目標三 研究早診方法
早期診斷對于提高RA的臨床治療效果具有重要意義。因此,，從人類基因中篩選得到病人的特異基因,，并從易感基因亞型、單核苷酸多態(tài)性和拷貝數(shù)多態(tài)性等層面,，力爭開發(fā)出更有效的RA早期診斷技術(shù),，并深入探討它們的遺傳特性和致病機制。
目標四 開發(fā)治療新招
根據(jù)現(xiàn)已了解的RA發(fā)病過程,，針對RA自身免疫反應(yīng)各關(guān)鍵環(huán)節(jié)設(shè)計免疫干預策略,，是尋找更有效的臨床治療方法的突破口,。課題組專家將在本項目實施期間對一系列新型RA治療方法進行療效及機制研究。這些新型治療方法包括阻斷自身免疫反應(yīng)的間充質(zhì)干細胞療法和HLA-DRB1特異性變構(gòu)肽,，調(diào)節(jié)過強免疫反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)分子娃兒藤堿類似物和組蛋白去乙?；敢种苿钄嘌装Y分子的IL-33小干擾RNA和一系列抑制骨破壞和炎癥反應(yīng)的新型生物制劑,，如RANKL TNF樣區(qū)疫苗,、OPG-HSP70重組蛋白、抗Cyr61人源化單抗等,。這些新型治療方法的開發(fā)有望為臨床治療提供更多的選擇,。
類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）是臨床上最常見的疑難頑癥之一，在我國患病人數(shù)達500萬之眾,，相當于一個中等城市的人口,。同時，RA也是我國臨床上的主要致殘性疾病之一,。目前,，我國學者對RA的發(fā)病機制、診斷及新型免疫治療方法等方面的部分研究已位居國際前沿,。此次“973”項目將在現(xiàn)有基礎(chǔ)上進一步深入研究,。
在遺傳因素作用下，致病抗原驅(qū)動自身反應(yīng)性T細胞活化,，進而造成關(guān)節(jié)炎癥以及軟骨和骨破壞,，是RA發(fā)病的核心途徑。但調(diào)控上述途徑中各環(huán)節(jié)的關(guān)鍵分子尚不清楚,，導致RA的診斷和治療缺乏特異性而延誤病情,。發(fā)現(xiàn)和鑒定新的特異性分子，深入開展其分子機理研究,，是發(fā)展創(chuàng)新性診療技術(shù)必不可少的前提,，也是該項目研究工作的核心內(nèi)容。圍繞這一核心,，專家們提出了四大研究目標,。
目標一 深入理解病因
在前期的研究中，課題組已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一系列新型RA自身抗原,。這些抗原不僅可以使我們對RA發(fā)病機制的了解更加深入,，而且可能會成為RA診斷和治療的新靶點,。但只有深入了解這些抗原所具有的表位結(jié)構(gòu)及功能，并明確這些新抗原的翻譯后修飾特征及意義,，才能更深入地理解RA的發(fā)病機理,。因此，課題組將從分子,、細胞,、動物、患者等層面系統(tǒng)闡述新抗原在RA中的致病作用,，使RA發(fā)病機制研究在分子水平上取得突破性進展,。
目標二 揭示發(fā)病過程
原先的研究已經(jīng)證實，致病抗原激活反應(yīng)性T細胞是RA發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié),。當反應(yīng)性T細胞被激活后,，進一步導致的炎癥反應(yīng)是RA的主要臨床表現(xiàn)。但激活的T細胞如何啟動了滑膜炎癥,，通過什么途徑導致了骨破壞仍然是未知的。因而課題組一方面將以新抗原為模型,，探討RA自身反應(yīng)性T細胞的克隆特性,、表位識別及新發(fā)現(xiàn)的T細胞表面分子的免疫應(yīng)答機制。另一方面將從不同階段深入探討炎性細胞群體與滑膜細胞相互作用誘導炎癥和骨破壞的機制,，力求發(fā)現(xiàn)RA新型治療靶點,，降低RA的致殘率。
另外,，對于RA這種自身免疫疾病,，調(diào)動人體本身的免疫負調(diào)控能力，緩解過激的自身免疫反應(yīng)治療疾病,，一直是科研人員努力的方向,。課題組正在針對T細胞、間充質(zhì)干細胞以及新RA相關(guān)miRNA分子在RA病理免疫反應(yīng)中的抑制作用進行深入研究,，也許可為RA免疫治療策略提供新的思路,。
目標三 研究早診方法
早期診斷對于提高RA的臨床治療效果具有重要意義。因此,，從人類基因中篩選得到病人的特異基因,，并從易感基因亞型、單核苷酸多態(tài)性和拷貝數(shù)多態(tài)性等層面,，力爭開發(fā)出更有效的RA早期診斷技術(shù),，并深入探討它們的遺傳特性和致病機制。
目標四 開發(fā)治療新招
根據(jù)現(xiàn)已了解的RA發(fā)病過程,，針對RA自身免疫反應(yīng)各關(guān)鍵環(huán)節(jié)設(shè)計免疫干預策略,，是尋找更有效的臨床治療方法的突破口,。課題組專家將在本項目實施期間對一系列新型RA治療方法進行療效及機制研究。這些新型治療方法包括阻斷自身免疫反應(yīng)的間充質(zhì)干細胞療法和HLA-DRB1特異性變構(gòu)肽,，調(diào)節(jié)過強免疫反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)分子娃兒藤堿類似物和組蛋白去乙?；敢种苿钄嘌装Y分子的IL-33小干擾RNA和一系列抑制骨破壞和炎癥反應(yīng)的新型生物制劑,，如RANKL TNF樣區(qū)疫苗,、OPG-HSP70重組蛋白、抗Cyr61人源化單抗等,。這些新型治療方法的開發(fā)有望為臨床治療提供更多的選擇,。
