2020年12月20日 訊 /生物谷BIOON/ --近日,，一篇刊登在國(guó)際雜志Nature上題為“Histone H1 loss drives lymphoma by disrupting 3D chromatin architecture”的研究報(bào)告中,，來自威爾康乃爾醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)了誘發(fā)淋巴瘤的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子,。研究者表示,，名為組蛋白H1的蛋白質(zhì)所發(fā)生的突變或是誘發(fā)淋巴瘤的常見原因,，H1能幫助包裝染色體中的DNA,。相關(guān)研究結(jié)果或能幫助開發(fā)治療這些癌癥的新型療法,。

近些年來，科學(xué)家們觀察發(fā)現(xiàn)淋巴瘤中組蛋白H1基因會(huì)發(fā)生突變,，但他們一直并不清楚是否這些突變到底是癌癥發(fā)生的原因還是所產(chǎn)生的結(jié)果,；本文研究中,，研究人員揭示，組蛋白H1的突變的確會(huì)驅(qū)動(dòng)淋巴瘤的發(fā)生而且還會(huì)通過松動(dòng)通常被緊密包裹的DNA區(qū)域來推動(dòng)癌癥的發(fā)生,；這種松動(dòng)會(huì)促進(jìn)早期發(fā)育基因的異常表達(dá),，而這些基因在成熟的淋巴細(xì)胞中會(huì)被完全關(guān)閉，淋巴瘤或許就源于此,。

圖片來源：Weill Cornell Medical College

研究者Ari Melnick說道,，這是一項(xiàng)非常有趣的發(fā)現(xiàn)，其能幫助我們了解淋巴瘤的起源以及組蛋白H1在細(xì)胞成熟過程中扮演的關(guān)鍵角色,。淋巴瘤是一種比較常見的癌癥類型,，美國(guó)每年大約有8.5萬人會(huì)被診斷為該癌癥，而且死亡人數(shù)超過了2萬人,；大多數(shù)淋巴瘤都源于B細(xì)胞,，該細(xì)胞會(huì)幫助機(jī)體制造抗體。

B細(xì)胞在其生命周期的短暫階段會(huì)聚集在淋巴結(jié)和脾臟中被稱之為生發(fā)中心的部位,，并能以相對(duì)高的速率發(fā)生DNA突變,。這是進(jìn)化策略的一部分，通過這種策略,，B細(xì)胞就能夠在所制造的抗體以及抗體能結(jié)合的病毒或其它靶點(diǎn)之間產(chǎn)生更強(qiáng)的配合作用,，這種突變性增加的一個(gè)缺點(diǎn)就是，其會(huì)使得B細(xì)胞更容易發(fā)生致癌突變,。實(shí)際上,，大部分的B細(xì)胞淋巴瘤都是由出于這種特殊、可突變狀態(tài)的B細(xì)胞所產(chǎn)生的,，然而目前科學(xué)家們還并未完全了解哪些特定突變會(huì)讓B細(xì)胞癌變,。

幾年前，研究者M(jìn)elnick及其同事對(duì)淋巴瘤開展了基因組研究,，旨在揭示這些癌癥中的組蛋白H1突變,，隨后很快其他研究人員也發(fā)現(xiàn)了這種現(xiàn)象；而這些研究最終揭示了組蛋白H1突變或許在淋巴瘤中相當(dāng)頻繁,，比如,，其也在大約一半的霍奇金淋巴瘤和30%-40%的更為常見的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCLs).中存在。

但這些組蛋白H1突變真的是淋巴瘤的驅(qū)動(dòng)子嗎,？還是其僅僅是在后臺(tái)所發(fā)生的一種“乘客”突變,，對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)幾乎沒有影響？一般來說,，當(dāng)時(shí)進(jìn)行淋巴瘤基因組研究的科學(xué)家們或許并沒有對(duì)H1的突變大做文章,。然而研究者Cesarman博士與Melnick合作研究了組蛋白H1在淋巴瘤發(fā)生過程中扮演的關(guān)鍵角色。在一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)分析中，研究人員分析并比較了一組101個(gè)DLBCL患者機(jī)體中H1突變和其它基因突變的頻率,；結(jié)果發(fā)現(xiàn),，有5種不同形式的H1會(huì)在分裂的細(xì)胞中發(fā)揮作用，于是研究者總結(jié)道,，其中名為H1C和H1E的兩種突變是淋巴瘤的最常見驅(qū)動(dòng)突變,。

那么這些突變是如何驅(qū)動(dòng)細(xì)胞發(fā)生癌變的？研究人員在回答這個(gè)問題上似乎面臨著重大挑戰(zhàn),，比如,，工程化缺失H1C/H1E的小鼠會(huì)正常生長(zhǎng)，最終當(dāng)研究人員對(duì)小鼠的B細(xì)胞仔細(xì)研究時(shí)發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵的線索,。文章第一作者Nevin Yusufova說道,，我們重點(diǎn)分析了生發(fā)中心的B細(xì)胞，隨后看到了一些變化,。小鼠機(jī)體生發(fā)中心的B細(xì)胞（并非其它B細(xì)胞）相比未改變的小鼠機(jī)體中的B細(xì)胞而言增殖速度更快，進(jìn)一步的細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)和小鼠模型的開發(fā)研究結(jié)果揭示了這些H1突變?nèi)绾悟?qū)動(dòng)淋巴瘤的發(fā)生,。

組蛋白一般會(huì)參與到DNA的卷繞并包裝成為一種特殊結(jié)構(gòu)的過程中,，也就是人們所說的“串珠子”，研究人員對(duì)組蛋白H1的具體功能一直并不是非常清除,，不過研究者知道其具體位置,。他們發(fā)現(xiàn)，淋巴瘤相關(guān)的H1蛋白的突變會(huì)干擾組蛋白結(jié)合并收緊DNA的能力,，從而就會(huì)使得DNA變得更加松散,。因此，原本會(huì)被抑制的基因就會(huì)活躍起來,，這些基因包括在生命最早期階段,，通常只在干細(xì)胞和其它未成熟細(xì)胞中工作的基因。研究者M(jìn)elnick說道,，H1蛋白的功能基本上是讓這些不再被需要的干細(xì)胞基因處于長(zhǎng)期的儲(chǔ)存狀態(tài),，而當(dāng)這種儲(chǔ)存功能喪失時(shí)，這些基因又會(huì)變得不適當(dāng)?shù)鼗钴S起來,。

所有這一切在生發(fā)中心B細(xì)胞中都顯得尤為重要,，而且這些細(xì)胞也能夠達(dá)到比較高的增值率。下一步研究人員計(jì)劃進(jìn)行更為深入的而研究來闡明那些未釋放的干細(xì)胞基因?qū)τ贖1突變的淋巴瘤的癌變轉(zhuǎn)化至關(guān)重要,，以及如何利用新型療法來靶向作用淋巴瘤的進(jìn)展,。（生物谷Bioon.com）

參考資料：

【1】Yusufova， N.,， Kloetgen,， A.， Teater， M. et al. Histone H1 loss drives lymphoma by disrupting 3D chromatin architecture. Nature (2020). doi：10.1038/s41586-020-3017-y

【2】Scientists discover a key genetic driver of lymphomas

by Weill Cornell Medical College