盡管每年社會投入大量資源用于腫瘤研究和產(chǎn)品開發(fā)，但晚期腫瘤的治療仍然還不盡人意,。過去30年主要實體瘤每10萬人死亡率只有結(jié)直腸癌、男性前列腺癌,、女性乳腺癌有比較顯著的下降,。肺癌死亡人數(shù)也確實下降不少，但更多是與吸煙人數(shù)下降有關(guān),、當然最近幾年P(guān)D-1藥物起了不小作用,。實體瘤死亡人數(shù)高居不下的一個主要原因很多腫瘤發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)是晚期，所以一個很容易想到的策略是早篩查,、早發(fā)現(xiàn),、早治療，但是這個策略并不像想象的那么簡單和有效。

有人說你凈扯,，聞者足戒,、早發(fā)現(xiàn)有何不好？這里面有幾個因素,。一是癌癥雖然總發(fā)病率不低,、但任何特定腫瘤的人數(shù)還是不多，在沒有癥狀人群的比例很小,。這要求檢測方法非常精準,、否則會有大量假陽性，這個危害我們后面再講,。二是腫瘤的高度異質(zhì)性,。早期篩查雖然可能發(fā)現(xiàn)更多腫瘤、但這里面也會包含很多對患者不會有任何影響的良性亞型,，比如有一陣南朝鮮甲狀腺癌的早篩令腫瘤患者增加十幾倍,、但死于這個病的患者幾乎沒變。現(xiàn)在的技術(shù)并無法預測哪些早癌以后會威脅生命,、哪些只是虛張聲勢,。三是即使發(fā)現(xiàn)了早癌治療手段也有限。腫瘤藥物研發(fā)嚴重向晚期轉(zhuǎn)移腫瘤傾斜,，所以早期腫瘤用藥基本都是從晚期腫瘤藥物里挑選比較安全的產(chǎn)品,。適合作為手術(shù)前用藥、甚至手術(shù)后維持療法的藥物都有限,，早癌用重典有可能得不償失,。

所以早篩的價值與特定腫瘤的惡性亞型比例、檢測技術(shù)的靈敏度,、標準療法的毒性等因素有關(guān),，有些早篩反而可能損傷患者健康。唯一能證明早篩價值的是做RCT,，現(xiàn)在已有幾個腫瘤的特定篩查方式通過對照試驗證明能降低腫瘤特異死亡率（即死于篩查腫瘤的人數(shù)）,、比如X光篩查能降低乳腺癌死亡率。但這種已經(jīng)證明價值的篩查方式和腫瘤有限,，多數(shù)腫瘤并無此數(shù)據(jù),。更嚴重的問題是即使這些成功的早篩技術(shù)也不能證明能降低某段時間內(nèi)的全因死亡率，研究顯示癌癥患者的心梗,、自殺率均高于對照人群,。癌癥診斷對患者是巨大的心理壓力、如果是假陽性就更加得不償失,。多數(shù)癌癥診斷后都會治療,，這本是早篩的原始動力,。但是很少腫瘤有嚴格驗證過的早期腫瘤藥物，所以患者只能用同類腫瘤轉(zhuǎn)移階段的藥物,。但這類藥物通常毒性很大,，很多用于晚期轉(zhuǎn)移腫瘤的風險與收益都存疑、用于早期腫瘤就更危險,。這也可能增加全因死亡率,。

所以把篩查腫瘤特異死亡率降低當作唯一衡量標準是不可靠的，患者有可能撿了芝麻丟了西瓜,。一個辦法是收獲芝麻的同時數(shù)一數(shù)西瓜少沒少,，做RCT比較早篩對全因死亡率的影響。但這類試驗需要大量志愿者參與,，因為雖然癌癥已經(jīng)成為主要致死因素,、但規(guī)定時間內(nèi)死于某個特定腫瘤的人數(shù)還是很少。跟據(jù)CRC早篩收益估計能看到對全因死亡率有影響的RCT需要幾百萬人參與,、耗資在10億美元水平,。很少有人有動力做這種試驗，即使政府出面做了這類試驗,、更新更好檢測技術(shù)的出現(xiàn)會馬上令這種昂貴試驗失去指導意義,。

另一個增加早篩價值的事情是整個行業(yè)需要考慮如何開發(fā)更好的早期腫瘤藥物，最主要工作是建立全新的評價體系,。理論上早期腫瘤更容易治療,、俗話說防微杜漸，但現(xiàn)在的支付體系高度向晚期腫瘤傾斜,、AA審批制度也在一定程度上起到推波助瀾的作用,。早期腫瘤治療OS收益不容易看到、即使預防轉(zhuǎn)移也需要更長的臨床試驗,，這增加了成本和時間,、令廠家望而生畏。發(fā)現(xiàn)能預測復發(fā)轉(zhuǎn)移風險甚至OS收益的早期療效標記很有價值,，當然如果行業(yè)真要徹底改變腫瘤藥物的開發(fā)重點從靶點選擇階段就要與這個目標一致,。

Sharpless是當代一位重要化學家,。當年他開辟點擊化學領(lǐng)域時說人類不擅長建造碳碳鍵,，要實現(xiàn)最大回報應該把資源投到相對可行碳雜原子鍵的合成。他嘲笑全合成費九牛二虎之力做出0.1毫克產(chǎn)品,，做個碳譜要占用一周末的儀器時間,、做衍生物很難。這和晚期腫瘤藥物延長2個月患者壽命,、令患者除了躺在床上看電視什么也做不了的腫瘤藥物開發(fā)現(xiàn)狀有點類似,。要是把資源投到早期腫瘤治療可能會避免晚期腫瘤的出現(xiàn),，也令癌癥早篩這個直覺更可能變成有價值的可行策略。(生物谷Bioon.com）